丙型肝炎抗病毒治疗进展

魏来

●述 评

丙型肝炎抗病毒治疗进展

魏来

关于丙型肝炎抗病毒治疗进展，2016欧洲肝病研究学会（EASL）年会重点介绍了直接抗病毒药物（DAA）在真实世界的有效性、基因3型治疗新方案、特殊人群、丙型肝炎病毒（HCV）耐药相关变异株（RAVs）以及DAA治疗失败处理的研究成果。

DAA在真实世界的有效性

本届年会报告了一项来自以色列的多中心真实世界研究结果。研究者观察了paritaprevir/ritonavi（rPTV/r）联合ombitasvi（rOMB）和dasabuvir（DSV）在基因1型进展性肝纤维化患者的治疗经验。结果显示，661例患者中，410例（62%）为肝硬化，平均年龄60岁，基因1b型占93%。肝硬化患者中，28%有食管胃底静脉曲张;10%患者终末期肝病模型（MELD）评分＞10。截至大会报告时，487例患者完成治疗。在有效性方面，320例（96%）患者在治疗结束时获得病毒学应答，在达到治疗12周的58例患者中，55例（96%）获得持续病毒学应答（SVR）12。在安全性方面，28例（4.5%）发生严重不良事件，严重贫血11例，严重感染5例。17例患者停止治疗，其中7例因发生腹水或胆红素增高而停止治疗，发生时间为治疗启动第2天至8周。

另一项是来自英国的多中心真实世界研究，研究人员观察了索非布韦（SOF）联合ledipasvir（LDV）或daclatasvi（rDCV）在进展性肝硬化患者中的有效性和安全性。497例患者中主要为基因1型和3型感染者，88%为既往或现在为失代偿，平均MELD评分为11。以上方案联合利巴韦林（RBV）者，SVR12在基因1型和基因3型分别为90%和69%，高体质指数和治疗12周时HCVRNA阳性为治疗失败的主要相关因素。与未治疗者相比，接受治疗的患者MELD评分显著改善，较少发生再次失代偿（18%对28%）;但是，两组间在肝癌发生和肝移植方面无显著差异。

结合年会发布的其他真实世界研究，提示DAA在真实世界可以获得和临床试验相似的安全性和有效性。

基因3型慢性丙肝的新治疗方案

随着DAA的发展，基因3型慢性丙肝（CHC）患者成为新的难治人群。此次会议报告了两项基于ABT-493（蛋白酶抑制剂）联合ABT-530（NS5a抑制剂）的泛基因型方案在基因3型的临床研究结果。

一项是针对基因3型无肝硬化患者的Ⅱ期临床研究，患者SVR12为97%。另一项是针对基因3型肝硬化患者，SVR12为100%，不良事件发生率在对照组和治疗组相似，主要是头痛。

在SOF联合velpatasvir（VEL）治疗获得高SVR之后，这将是一个新的基因3型CHC治疗方案。

特殊人群DAA疗效研究

肾移植患者本届会议上，有学者报告了SOF联合LDV治疗12周或24周，对于基因1型和基因4型HCV感染的肾移植患者的安全性和有效性。研究纳入患者114例，平均年龄58岁，72%为非-CCIL28B基因型，91%为基因1型，69%为初治患者，15%为代偿性肝硬化，中位估算肾小球滤过率（eGFR）为56ml/min（35～135ml/min）。在能够接受4周治疗的92例患者中，均获得SVR4。严重不良事件发生率11%，3例和治疗方案有关。常见不良事件为头痛和乏力。

青少年人群会议还报告了一项SOF联合LDV治疗青少年基因1型初治患者的安全性和有效性研究。该研究共纳入100例患者，在80例初治患者中，SVR12为96%（77/80，另外3例失随访），20例经治患者均获得SVR12。治疗期间，无患者发生3～4级不良事件和严重不良事件，无患者因不良事件而停止治疗。

总之，年会报告的多项研究均显示，DAA在特殊人群中的疗效与一般人群相似，提示各种丙型肝炎病毒感染者都可能从DAA中获益。

HCV耐药相关变异株

会议报告了欧洲HCV耐药相关变异株（RAVs）数据库中DAA初治和经治患者中RAVs的发生率和特点。研究者共分析了3305例欧洲HCV感染者直接测序的数据，38%的初治患者在治疗前存在RAVs（即为预存RAVs）；telaprevir、boceprevir和聚乙二醇干扰素（PEGIFN）/RBV治疗的人群中，预存RAVs分别占36%、26%和34%;在SOF/RBV±PEG治疗失败人群中未发现RAVs;在SOF联合simeprevir（SMV）、DCV或LDV治疗人群中，观察到较高的RAVs（分别为64%、84%和60%），在PTV/r/ OMB/DSV治疗失败人群中，RAVs为100%。

因此，对于预存RAVs的人群，选择另外靶点的DAAs方案仍然是可行的。但是，如果患者对多种DAAs方案失败，现在方案的使用可能受限。

会议还报告了SOF联合VEL，联合或不联合利巴韦林24周用于既往含NS5A方案失败者的再治疗的研究。结果显示，在再治疗患者中，59%基线有NS5ARAVs存在，再治疗后，95%在4周时达到HCVRNA低于定量下限。没有因不良事件出现治疗停药。

另一项关于ABT-493联合ABT-530对于基因1型既往DAA治疗失败者的再治疗的研究结果显示，84%为基因1a型，66%接受过含有2～3个DAA的治疗方案，深测序显示，82%（41例）基线具有RAVs，15例在NS3，10例在HS5，16例在NS3和NS5两个区都存在RAVs。在到达SVR12时间点的患者中，不同剂量和联合利巴韦林组再治疗获得95%～100%的SVR12。2例治疗失败，其中1例出现突破。不良事件主要为头痛和恶心，1例严重不良事件和治疗无关。

可见RAVs不是完全意义上的耐药，RAVs在临床中的意义以及如何应用，还需要进一步研究才能更加明确。

（本文转载自《中国医学论坛报》）

100044 北京大学人民医院北京大学肝病研究所