1例中毒性表皮坏死松解型药疹患者的药学监护

王秀琴，杨学武，徐春静，石　蕾（.北京军区63医院药剂科，北京 049；.天津医科大学总医院滨海医院急创综合外科，天津 300480）

·临床药师园地·

1例中毒性表皮坏死松解型药疹患者的药学监护

王秀琴1，杨学武2，徐春静1，石蕾1（1.北京军区263医院药剂科，北京 101149；2.天津医科大学总医院滨海医院急创综合外科，天津 300480）

1 例58 岁女性患者，因药物性皮炎入院。入院后患者经历全身皮肤剥脱，脚趾甲、手指甲脱落，牙齿脱落等病情变化，同时伴有高热（40 ℃），WBC、CRP等指标偏高。入院后给予异丙嗪、地塞米松、葡萄糖酸钙及氢化可的松琥珀酸钠抗过敏治疗，效果欠佳，大疱逐渐破溃，皮肤松解剥脱，诊断为“中毒性表皮坏死松解型药疹”。给予甲基强的松龙琥珀酸钠加强激素治疗，并加用盐酸克林霉素联合洛美沙星进行抗感染治疗；同时给予保护胃黏膜，维持水电解质酸碱平衡，规律血液透析等治疗措施。治疗期间，临床药师对患者进行全程药学监护，包括糖皮质激素、抗菌药物的调整及药品不良反应的监测，对患者进行用药教育，保障患者用药安全有效。经综合治疗10 d后，患者病情平稳，激素逐渐减量序贯治疗，治疗99 d后，患者痊愈出院。

中毒性表皮坏死松解型药疹；临床药师；药学监护

中毒性表皮坏死松解型药疹（toxic epidermal necrolysis，TEN）是药疹中最严重的类型，致敏药物为青霉素类、头孢菌素类、解热镇痛药、磺胺类等。皮疹以弥漫性鲜红色或紫红色斑片，伴松弛性大疱为特征，Nikolsky征阳性，表皮剥脱面积占体表面积30%以上[1-4]。该病起病急骤，病死率可高达25% ～40%，如抢救不及时常因继发感染、肝肾衰竭、电解质紊乱、内脏出血等而死亡[5-6]。应尽可能明确病因，立即停用致敏或可疑致敏药物；及早使用大剂量糖皮质激素，用量应足以控制临床症状为准，待症状控制后应尽早逐渐减量至停药；积极给予对症及支持疗法，维持水电解质平衡，注意胶体或蛋白的输入量，必要时输血或血浆，积极预防及治疗感染[5-6]。

1　病例概况

患者，女性，58岁，体质量57 kg，因肺部感染在肾内科住院10 d，静脉滴注美罗培南0.5 g，q 8 h，用药10 d后，咳嗽、咳痰等临床症状消失，胸部CT示：肺部阴影消失。肺部感染有效控制后于2014年4月23日出院，出院时皮肤未见异常变化。4月25日因腹部出现较多散在红色皮疹，再次入院到肾内科。入院查体：T 39.3 ℃，BP 140/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），神志清楚，背部、腹部、四肢散在米粒大小红色皮疹，无隆起，压之不退色，无融合及破溃，无压痛。双肺呼吸音稍粗，未闻及明显干湿性啰音。心率91次·min-1，律齐。腹软，墨菲氏征（–），克氏征（+），肠鸣音正常约3 ～ 5次·min-1，右腕部可见造瘘手术愈合口，可闻及枪击音。双下肢无水肿。高血压史5年，规律口服非洛地平、氯沙坦钾，未见异常变化。尿毒症史6年，规律血液透析，2次/周，包醛氧淀粉胶囊5 g，bid。无食物及药物过敏史。

4月26日血常规：WBC 15.89×109·L-1，N% 89.13%，CRP 40.15 mg·L-1，HGB 100 g·L-1。血生化：肝功能正常，血肌酐 446 μmol·L-1；BUN 10.9 mmol·L-1，K+3.2 mmol·L-1，Na+132 mmol·L-1。4月26日血液透析2 h后，患者出现高热，T 40 ℃，腹部皮疹增多，痒感明显。4月27 – 30日皮疹逐渐累积面部、颈部、胸背部、四肢等全身皮肤，并陆续出现大小不等的松弛性水疱伴疼痛，部分融合成片，球结膜充血、水肿，会阴红肿，周身皮肤多处水疱破溃，露出鲜红色糜烂面，似浅Ⅱ度烫伤，继之面部、后背部、腹部、臀部等多处皮肤出现松解剥脱，5月1 – 3日，全身表皮剥脱，诊断为 TEN。4周后患者出现双脚趾甲、手指甲逐渐松动脱落，牙齿也逐渐松动脱落等。

入院诊断：过敏性皮疹；慢性肾功能不全尿毒症期，肾性贫血；高血压病3级。

2　主要治疗经过

入院后给予异丙嗪、地塞米松、葡萄糖酸钙及氢化可的松琥珀酸钠抗过敏治疗，效果欠佳，患者逐渐出现大疱破溃，皮肤松解剥脱，全院专家会诊明确诊断为TEN，给予甲基强的松龙琥珀酸钠静脉滴注，同时加用抗菌药物（盐酸克林霉素葡萄糖注射液0.9 g/次，bid；注射用门冬氨酸洛美沙星0.2 g/次，bid）抗感染治疗；抑酸，保护胃黏膜，维持水电解质酸碱平衡，并给予血浆、丙种球蛋白、人血白蛋白支持治疗，规律血液透析，皮肤破溃脱落处0.02%呋喃西林溶液湿敷，无菌敷料包扎，每日2次换药，创面暴露，烤灯。按烧伤科常规护理，严格遵循无菌操作，做好口、鼻、眼、外耳道皮肤黏膜及会阴部黏膜护理；经过综合对症处理，5月10日，患者全身皮肤剥脱完毕，开始长出新生皮肤。5月12日观察患者新生皮肤生长良好，未发生感染，给予逐渐减量激素。5月14日停用抗菌药物。5月27日将静脉应用的激素更换为口服强的松，7月10日完全停用激素。在激素减量期间，患者病情平稳，全身内脏系统耐受良好，未发生其它不适症状。8月1日皮肤科再次会诊后明确皮肤已痊愈，恢复良好，8月2日予以出院。

3　临床药学监护

3.1糖皮质激素的调整

患者出现皮疹给予常规抗过敏治疗效果欠佳，4月27日皮疹增多，水疱形成破溃，应用氢化可的松琥珀酸钠150 mg静脉滴注2 d，全身水疱情况加剧，4月29日将氢化可的松琥珀酸钠加至300 mg静脉滴注，效果仍差，部分皮肤剥脱。药师考虑氢化可的松150 mg起始剂量较小，激素未用到足量，故导致药疹加重。依据相关指南，对于重度药疹如大疱性表皮松解型药疹甲基强的松龙琥珀酸钠推荐用量为80 ～120 mg·d-1，药师建议停用氢化可的松，改为作用强大的中效激素甲基强的松龙琥珀酸钠80 mg·d-1（每次40 mg，bid，ivgtt）。5月3 – 9日患者体温降至正常，面部、后背部、腹部、臀部表皮松解剥脱，破溃渗出，面部皮肤散在结痂。病情较前有所好转，但仍未脱离危险，观察无药物异常反应，继续应用原剂量激素治疗。5月12日患者精神饮食较好，体温、血象正常，大部分脱落皮肤已长出新生皮肤，表面无渗液，无合并感染发生，激素开始减量为甲基强的松龙琥珀酸钠60 mg·d-1，5月17日甲基强的松龙琥珀酸钠减为40 mg·d-1，5月22日甲基强的松龙琥珀酸钠减为20 mg·d-1，继续观察药物反应。5月27日停用甲基强的松龙琥珀酸钠，改为口服强的松35 mg·d-1，5 d递减5 mg强的松，7月10日停用激素。药师密切监测大剂量糖皮质激素可能引起的不良反应，如电解质紊乱、体液潴留、胃肠道反应等。应用泮托拉唑钠40 mg·d-1，抑酸，保护胃黏膜，预防应激性溃疡。治疗期间患者尿量少，考虑一方面患者患有尿毒症，另一方面是大剂量糖皮质激素所致副作用，药师建议给予呋塞米20 mg·d-1利尿。激素减量期间，患者病情平稳，全身内脏系统耐受性良好，未发生其它不适症状[7-9]。

3.2抗感染治疗的药学监护

3.2.1过敏药物分析患者因肺部感染住院2周出院，院外常规服用抗高血压药物及包醛氧淀粉胶囊，出院2 d后因皮疹再次入院。分析由药物引起皮疹的可能性较大，分析原因：1）患者在院外自行服药所致药疹。2）与患者上次住院用药或许相关（皮疹与用药有一定时间关系）。引起药疹的可疑药物：1）包醛氧淀粉胶囊，患者主诉上次住院服用包醛氧淀粉胶囊2 d后，双侧大腿根部出现少量散在皮疹（患者未告知医生）。查阅文献有1篇相关报道[10]。2）上次住院期间应用美罗培南10 d，用药与患者所起皮疹有一定的时间关联性，该药也有可能引起过敏。抗高血压药物常规服用已6年，未见药品不良反应，暂可排除其致敏的可能性。

3.2.2抗菌药物的选择患者全身表皮大片剥脱、糖皮质类激素的长期大剂量应用、患有尿毒症致免疫力低下，加之患者高热40 ℃，血常规及CRP等炎性指标较高，提示有潜在感染存在，如控制不好极易诱发继发感染，必须应用抗菌药物积极治疗。患者过敏体质，全身皮肤大面积剥脱，无法行皮肤过敏试验，结合患者用药史及病情，4月30日药师建议给予盐酸克林霉素葡萄糖注射液0.9 g/次，bid；注射用门冬氨酸洛美沙星0.2 g/次，bid，ivgtt，注意观察用药反应，如出现过敏等异常现象，立即停药，考虑克林霉素联合洛美沙星抗菌谱广可覆盖可能的致病菌，医生采纳该意见。5月3日，患者体温已降至正常，WBC 12.89×109·L-1，N% 80.13%，CRP 20.15 mg·L-1，提示抗感染治疗有效，继续应用克林霉素联合洛美沙星。5月4 – 13日，患者精神饮食较好，体温正常，病情趋于稳定，全身大部分皮肤脱落后，新生皮肤生长良好，表面无渗液，部分皮肤干燥结痂，无合并感染发生，复查血常规，除中性粒细胞偏高（N% 85.33%），其余指标均正常，考虑与应用激素有关，抗菌药物已用2周，予以停用。

3.3糖皮质激素不良反应的监测

3.3.1骨质疏松糖皮质激素引起的全身性副反应在短期治疗时很少出现，但在大剂量或长期应用糖皮质激素（泼尼松用量10 mg·d-1以上）会发生骨量丢失，引起骨质疏松。患者应用激素2个月，于7月4日停用激素后，双脚趾甲、双手指甲先后脱落，继之牙齿松动脱落，考虑为糖皮质激素的副作用，其发生机制如下：直接损害牙齿成骨细胞、骨细胞和破骨细胞功能，骨形成减少，骨吸收增多，导致牙齿脆性增加。住院期间患者一直口服碳酸钙D3及骨化三醇胶丸，未发生腿部抽筋等症状。

3.3.2二重感染患者因长期、大剂量使用糖皮质激素，极易诱发继发感染。患者入院时高热，WBC偏高，全身大部分皮肤剥脱，且患者同时给予糖皮质激素进行治疗，因此应进行有效的抗感染治疗，以防止感染加重。根据患者病史及用药史，克林霉素联合洛美沙星足以覆盖可能的致病菌。治疗至第5天，患者体温正常，WBC、CRP等炎性指标下降，体温、WBC、 CRP等指标连续6 ～ 9 d正常，全身脱落皮肤已长出新生皮肤，表面无渗液，生长良好，无继发感染发生，抗菌药物应用2周后停用[7-8]。

3.3.3消化道反应患者患有尿毒症，基础疾病重，免疫力低下，一般状况差，全身皮肤大面积剥脱，加之患者同时应用糖皮质激素，易诱发应激性溃疡，消化道出血等症状。质子泵抑制剂及H2受体拮抗剂可通过抑制胃酸分泌、促进溃疡愈合来对抗激素所引起的消化道不良反应。应注意观察患者大便的颜色、性状，并监测大便潜血情况。此患者在急性期应用激素开始，同时应用泮托拉唑钠抑酸2周，有效地保护了患者的胃黏膜，未发生应激性溃疡[11]。

3.3.4血压与血糖长期应用糖皮质激素，可导致钠、水潴留和血脂升高，可诱发高血压和动脉粥样硬化。治疗期间密切关注患者血压，询问患者是否出现头昏、头痛、眼花、耳鸣等症状。此例患者规律服用非洛地平、氯沙坦钾2种降压药物，血压未受到激素的影响，血压稳定在130 ～ 140/90 ～ 95 mm Hg之间。由于糖皮质激素会引起血糖升高，此患者每3天监测一次血糖。在使用葡萄糖做溶媒时加4 u胰岛素抵抗，在严密的监控下此患者血糖正常。

3.4用药教育

糖皮质激素的不良反应较多，药师向患者及家属详细介绍激素的用法用量、注意事项、不良反应的预防，特别强调坚持规律服药的重要性，尤其是糖皮质激素应用疗程与逐渐减量的过程。嘱患者应在医生、药师的指导下，调整泼尼松的剂量，不可随意更改剂量或停药。

4　讨论

TEN是药物性皮疹最严重的一种，糖皮质激素是治疗药疹的首选药物，应及早、足量应用。必要时静脉给予大剂量丙种球蛋白冲击疗法，并注意调整患者血容量及水、电解质平衡。注意有无内脏损害，给予积极处理。重视皮肤、黏膜的护理，根据皮损的类型选择外用药物。及早是指在确诊药疹特别是重症药疹后要尽快应用糖皮质激素，药疹变化较快，进展迅速，因此要及早控制病情的进展。足量是指糖皮质激素的剂量可偏大，轻中度药疹可给予相当于泼尼松40 ～ 60 mg·d-1的剂量，重度药疹如TEN可用到甲基强的松龙琥珀酸钠80 ～ 120 mg·d-1，甚至可用冲击疗法（甲基强的松龙琥珀酸钠500 ～ 1000 mg·d-1或相当剂量的地塞米松，连续3 ～ 5 d），大剂量糖皮质激素可迅速控制病情，减少不可逆损害的形成[1,5]。糖皮质激素不良反应较多，其安全性问题值得药师密切关注。在本例患者的药学监护过程中，药师通过参与药物治疗，密切观察用药过程出现的不良反应，保障了患者的用药安全、有效、经济，充分发挥了药师在治疗团队中的作用。

[1] 杨永生，徐金华.大疱表皮松解型药疹的研究进展[J].世界临床药物，2013，34（6）：325-327.

[2] 刘立立，黄玲，胡正波，等.哌拉西林钠他唑巴坦钠致大疱表皮松解型药疹1例[J].中国药物警戒，2013，10（11）：703-704.

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[4] 徐利君，李星霞.左氧氟沙星疑致中毒性表皮坏死松解型药疹[J].中国药物应用与监测，2015，12（4）：258-260.

[5] 卫生部办公厅.关于印发《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》的通知[S].卫办医政发[2011]23号.

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[11] 吴民，朱春梅，赵江琳.1例慢性肾功能衰竭伴上消化道出血患者的药学监护[J].中国药物应用与监测，2013，10（1）：21-23.

Pharmaceutical care on one patient with drug-induced toxic epidermal necrolysis

WANG Xiu-qin1,YANG Xue-wu2,XU Chun-jing1,SHI Lei1(1. Department of Pharmacy,the 263 Hospital of Beijing Military Area,Beijing 101149,China; 2. Comprehensive Emergency Surgery Department of Binhai Hospital,Tianjin Medical University General Hospital,Tianjin 300480,China)

One case of 58-year-old female patient with dermatitis medicamentosa was admitted to hospital. After admission,the patient was experienced body skin exfoliation,toenails and fingernails shedding,teeth loss and other changes in condition,accompanied by high fever (40 ℃) and increasement of WBC,CRP and other inflammatory markers.The patient were given antiallergic treatment by promethazine,dexamethasone,calcium gluconate and hydrocortisone sodium succinate. However the effect was not significant.Bullous was ruptured progressively.Skin became loose and fell off.The clinical diagnosis was toxic epidermal necrolysis. The patient was given methylprednisolone sodium succinate to strengthen hormone therapy accompanied by antiinfective treatment of clindamycin hydrochloride and lomefloxacin. Other treatments were given such as inhibiting gastric acid secretion to protect the gastric mucosa,maintaining water and electrolyte acid-base balance,regular hemodialysis and so on. Clinical pharmacists involved in the whole treatment,including the adjustment the dose of glucocorticoids and antimicrobials,the monitoring of adverse drug reactions,performing the drug education for patients to ensure the safe and effective use of drugs. After 10 days of comprehensive treatment,the patient's condition became stable,the amount of hormone was decreased gradually. About 99 days later,the patient was cured.

Toxic epidermal necrolysis; Clinical pharmacist; Pharmaceutical care

R97

A

1672 - 8157(2016)01 - 0021 - 04

杨学武，男，住院医师，主要从事临床医学工作。E-mail：yangxuewu@163.com

王秀琴，女，副主任药师，主要从事临床药学及药事管理工作。E-mail：Wangxq69@163.com

（2015-10-24

2015-12-27）