口服达比加群酯致老年房颤患者相关凝血指标改变2例

侯晓平，魏　璇，李妍妍（解放军空军总医院干部病房，北京 100142）

口服达比加群酯致老年房颤患者相关凝血指标改变2例

侯晓平，魏璇，李妍妍（解放军空军总医院干部病房，北京 100142）

病例1：1例78岁女性患者，因脑梗死、心房颤动口服达比加群酯抗凝治疗，初始剂量110 mg，bid，治疗前凝血四项均正常。服药5 d后及其后多次复查凝血酶时间（TT）明显延长，最长147 s（正常上限21 s）；活化部分凝血活酶时间（APTT）轻度延长或正常高限，凝血酶原时间（PT）、凝血酶原时间国际标准化比值（INR）、纤维蛋白原（FIB）正常，患者出现皮下出血。停药3 d后测TT、APTT正常，恢复服药后TT、APTT再度延长。达比加群酯减至55 mg，qd，TT延长缩短至62.2 s，APTT正常。病例2：1例71岁男性患者，因阵发性房颤口服达比加群酯150 mg，bid抗凝治疗。1个月后查PT 13.3 s略延长，APTT延长47.3 s，TT ＞ 60 s明显延长，INR、FIB正常。停用达比加群酯5 d后查PT、APTT、TT均正常。该2例患者均于口服达比加群酯后出现TT、APTT延长，且停药后均恢复正常，病例1提示TT、APTT延长程度与药物剂量有关，提示TT、APTT或许可以作为监测达比加群药物作用的指标，其结论仍需大规模的研究加以验证。

达比加群酯；心房颤动；抗凝治疗；凝血酶时间；老年患者；药品不良反应

1　临床资料

病例1：患者，女性，78岁，因“突发言语欠流利、右侧肢体活动欠佳10 h余”于2014年3月21日急诊入某医院。既往于2013年初发现心房颤动，服用阿司匹林肠溶片、美托洛尔等治疗。入院查体为房颤心律，右侧轻度中枢型面瘫，右侧肢体肌力Ⅳ级。心电图显示心房颤动，头颅MRI显示左侧分水岭脑梗死、脑干梗死；血糖、血脂、血电解质、肾功能、凝血四项均正常，肝功能球蛋白18.8 g·L-1减低，丙氨酸氨基转移酶（ALT）45 IU·L-1、谷氨酰转移酶（GGT）58 IU·L-1略增高，血胆红素正常，同型半胱氨酸（HCY）16.4 μmol·L-1；心脏超声：左房前后径39 mm，LVEF 0.45，E/A ＜ 1，主动脉瓣钙化，二尖瓣、三尖瓣中等量反流，轻度肺动脉高压。血管造影显示颅内、颈部动脉硬化性改变，局部管腔轻度狭窄，左侧大脑中动脉M2段闭塞。诊断为急性缺血性脑血管病，脑梗死，心律失常，心房颤动等。入院后给予丹红注射液静脉滴注，3月27日查凝血四项正常，给予口服达比加群酯[泰毕全（Pradaxa），柏林格殷格翰公司，批号不详]110 mg，bid抗凝治疗。5 d后（4月2日）复查凝血四项示：活化部分凝血活酶时间（APTT）轻度延长45.2 s（正常上限43.5 s），凝血酶时间（TT）明显延长147 s（正常上限21 s），未予处理。4月5日复查APTT 50.7 s延长较前明显，TT仍明显延长146.1 s。4月6日患者停止静脉输液出院，继续口服达比加群酯。其后至5月26日50 d内，在空军总医院门诊2次复查凝血四项均显示TT明显延长＞ 60 s（正常上限18 s），APTT轻度延长或接近正常上限36.6 ～ 46.7 s（正常上限38.4 s）。5月26日患者额部、下肢皮肤出现多处瘀斑，遂停用达比加群酯，3 d后（5月29日）复查凝血四项正常。随后患者再次服用达比加群酯（110 mg，qd），6月19日复查凝血四项TT再度明显延长＞ 60 s，APTT轻度延长至39.9 s，遂将达比加群酯减量至55 mg，qd，复查TT延长缩短至55 s，12周后复查TT 62.2 s，APTT 35.5 s。在给予达比加群酯治疗过程中，检测凝血酶原时间（PT）曾有两次略高于正常上限，凝血酶原时间国际标准化比值（INR）、纤维蛋白原（FIB）均在正常范围内。患者病程中5次检测血液生化显示血糖、血脂正常，尿素氮轻度增高（6.9 ～ 8.7 mmol·L-1），仅1次肌酐增高122 μmol·L-1（eGFR 39 mL·min-1），ALT增高74 IU·L-1，余均为正常。

病例2：患者，男性，71岁，因“阵发性心悸10余年”于2014年6月22日入院。患者10余年前因“阵发性心悸”在上海某三甲医院诊断为“心律失常，阵发性房颤、心房扑动”，2006年起口服阿司匹林。此次入院前1个月改服达比加群酯[泰毕全（Pradaxa），柏林格殷格翰公司，批号不详]150 mg，bid抗凝治疗，为行房颤射频消融术入院。既往患2型糖尿病、肺间质纤维化，结肠癌术后9年。入院体检心律齐整，心电图为窦性心律，凝血四项显示PT 13.3 s略延长，APTT延长47.3 s，TT ＞ 60 s明显延长，INR、FIB正常。因便潜血阳性、肠镜发现盲肠恶性肿瘤拟行手术而停服达比加群酯，停药5 d后复查凝血四项正常，TT 15.0 s，APTT 36.1 s。此后住院半个月内多次复查凝血四项均正常。

2　讨论

抗凝治疗是对高血栓栓塞风险患者预防栓塞发生的重要治疗，在临床多学科广泛应用。然而，血栓栓塞与出血是抗凝治疗中的矛盾，需要把握平衡，寻找最佳交点，以最大可能地保证治疗安全。以往对房颤的抗凝治疗药物首推华法林，但由于其治疗窗窄，与药物、食物相互作用多，需要监测相关凝血指标等影响了其使用。达比加群酯为新型口服抗凝剂，临床试验证实其具有不劣于华法林的抗凝疗效和更低的出血风险，不增加缺血性心脏病患者缺血事件和心肌梗死的风险[1-2]，且具有可知的药效动力学和药代动力学类型，药物、食物间相互作用较少，因此被认为在一定剂量服用时可以不需常规监测凝血指标[3-4]，使用较华法林更为方便安全。

达比加群酯是达比加群的前体药物，口服经胃肠道吸收后转化成达比加群，具有高选择性的直接抗凝血酶作用[3]。该两例患者均于口服达比加群酯后出现TT的明显延长，停药后恢复正常，其中病例1恢复服药后TT再次出现明显延长，可以证实为口服达比加群酯所致。这种TT的明显延长是药物抗凝血酶作用的体现。病例1在达比加群酯110 mg，bid日剂量时，出现额部、下肢皮肤多处瘀斑，应属治疗中的出血并发症。

出血是抗凝治疗的主要并发症。有研究[5]关于达比加群酯出血风险的分析显示，仅有44%的出血事件被报告，其中2/3为80岁以上老年患者，58%有中度至重度肾损害，50%为服用150 mg，bid，因此认为患者年龄、肾损害和不合理用药是影响出血风险的主要因素。达比加群主要经肾脏排泄，中度肾功能受损患者服药后的血药浓度较肾功能正常者高2.29倍。老年患者多合并肾功能减退，且肾功能易受多种因素影响，需要在治疗过程中加强监测。本文病例2患者的大便潜血阳性考虑主要与其肠道恶性肿瘤有关。但服用达比加群酯可增加胃肠出血的风险。研究[6]显示，胃黏膜保护剂（质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂）可减少胃肠道出血风险，但主要为减少上消化道出血，尤其对于有胃溃疡病史和（或）胃肠出血病史的患者。

由于达比加群酯抗凝治疗存在着危及生命的重要器官出血风险，且患者存在个体差异，故对药物作用的相关凝血指标进行监测就很重要。研究显示，TT、蛇静脉酶凝结时间（蝰蛇毒凝血时间，ECT）、由Hemoclot凝血酶抑制剂（HTI）测定的TT是评价达比加群抗凝效果的敏感指标。其中HTI检测具有敏感性高、可重复性好，与各种剂量的良好线性关系以及使用方便，可自动操作等优点，被认为应该成为金标准[4,7]。国外多中心体外研究[8]检测达比加群对常规凝血指标的影响发现，INR、APTT、TT均随达比加群血药浓度的增高而增加。其中INR增加的敏感性由于试剂不同而异，APTT为各种试剂时均随血药浓度增加而增加，TT则显示在达比加群低血药浓度（25 ～100 ng·mL-1）时改变敏感，FIB在不同血药浓度时无变化。临床研究发现，口服达比加群4 h内其血药浓度和APTT达到峰值水平，且APTT与血药浓度正相关；当达比加群血药浓度在200 ng·mL-1或更高时，表现为曲线相关[9]。有文献[10]报道，APTT超过80 s时患者发生严重出血。由于APTT对各种检验试剂均敏感，因此尽管不同试剂检测的APTT数值不尽相同，多数研究仍建议将其作为达比加群用药时的监测以及超剂量的筛查指标[7,9-11]。近期一项有关活化全血凝固时间（ACT）的临床研究[11]显示，对口服不同剂量达比加群酯（300 mg·d-1或220 mg·d-1）的房颤患者检测血药浓度为（127±88） ng·mL-1（10 ～ 430 ng·mL-1），ACT和APTT均出现延长，分别为（188.4±31.5） s和（45.0±7.8）s，并与血药浓度呈很强的正相关，分析与达比加群可以减弱血液中Ⅴa、Ⅷa、Ⅺa因子活性有关。由于发现ACT与达比加群血药浓度的关联强于APTT，因此认为ACT可以作为评价达比加群抗凝活性的临床指标。

在临床服用达比加群酯尚无有效的拮抗剂时，有研究[12]提示在紧急情况下可通过血液透析降低血药浓度，逆转其抗凝作用。有研究[13]报告1例59岁房颤心衰患者，口服达比加群酯150 mg，bid，距末次服药36 h时入院拟行心脏移植手术，凝血功能检测APTT正常，INR略增加为1.2，TT延长90.6 s（正常上限19.9 s）。血液透析2.5 h后TT降至60.2 s，随后进行心脏移植手术，术中及术后均未出现手术相关的异常出血。2014年，达比加群酯的特异性拮抗剂idarucizumab（人源性单克隆抗体片段）经美国FDA认可进入临床试验。对47例健康男性的随机、双盲、安慰剂对照研究[14]显示，服用达比加群酯110 mg，bid，4 d，于末次剂量后2 h给予2 ～ 5 g不同剂量idarucizumab静脉注射（5 g者并于1 h后追加注射2.5 g）均可立即、完全并持续地逆转达比加群酯的抗凝作用，不良反应轻微，没有因不良反应而中止治疗者，不同剂量组之间不良反应事件和强度没有差别。进一步对包括老年患者的队列研究[15]显示，对中位数年龄76.5岁的严重出血和需要紧急侵入性诊疗患者，静脉注射5 g idarucizumab可在数分钟逆转达比加群酯的抗凝作用，92%的患者在有创诊疗中未增加出血。

本文两例患者在口服达比加群酯后出现TT的明显延长和APTT的轻度延长，INR、FIB无明显变化，与国外研究的结果基本一致。其中病例1在给予达比加群酯110 mg，bid时TT明显延长140余秒，APTT轻度延长，并出现多处皮下出血；达比加群减量后，TT延长的程度减小，APTT略有延长或在正常上限，亦提示APTT作为达比加群用药时的监测以及超剂量筛查指标的意义，惜未作TT延长的具体时间加以对比。另外，该患者在达比加群酯减量后，复查TT由明显延长缩短至62.2 s，与文献[13]报道口服达比加群酯患者心脏移植手术时TT 60.2 s相近，而后者术中及术后并未增加异常出血。

我国在达比加群酯的临床应用中，未要求监测相关凝血指标。但是，抗凝治疗中始终存在出血风险和其他意外，需要有判定药物作用水平的检验指标指导临床用药。本研究为个案发现，表明达比加群酯的实际血药浓度与TT、APTT相关，是否可以进一步研究作为临床监测指标，仍需要更多的临床病例监测的资料加以证实。

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Two cases of the change of related coagulation index induced by dabigatran in elderly patients with atrial fibrillation

HOU Xiao-ping,WEI Xuan,LI Yan-yan(Department of Geratology and Cardiology,Air Force General Hospital of People's Liberation Army,Beijing 100142,China)

Case 1: One 78-year-old female patient took dabigatran etexilate 110 mg twice daily because of atrial fibrillation and cerebral infarction. The results of routine coagulation assays were normal before administration. Five days later,a remarkable prolongation of thrombin time (TT) and mild prolongation of activated partial thromboplastin time (APTT) were detected and continued for two months. The longest TT was 147 s (upper limit of normal is 21 s). The indexes of prothrombin time (PT),the international normalized ratio (INR) and fibrinogen (FIB) were normal.Subcutaneous hemorrhage also occurred.Three days after dabigatran etexilate discontinued,TT and APTT

to normal. While the patient

dabigatran etexilate 110 mg once daily,TT and APTT prolonged again. After dabigatran etexilate reduced to 55 mg once daily,TT prolongation was shorten (62.2 s) and APTT

to normal.Case 2: One 71-year-old male patient with paroxysmal atrial fibrillation took dabigatran etexilate 150 mg twice daily. One month later,it was found that TT prolonged more than 60 s,APTT prolonged to 47.3 s and PT slightly prolonged to 13.3 s. Five days after dabigatran etexilate discontinued,TT,APTT and PT

to normal. TT and APTT prolongation induced by dabigatran etexilate were found in these two aged patients. Prolongation was found to be dose-dependent in case 1. These results suggested that TT and APTT may be applied for monitoring and evaluating the anticoagulant effects of dabigatran etexilate,the reliability of the conclusion still need to be verified by large scale study.

Dabigatran etexilate; Atrial fibrillation; Anticoagulant therapy; Thrombin time; Elderly patient; Adverse drug reaction

R972

B

1672 - 8157(2016)01 - 0058 - 04

侯晓平，女，主任医师，主要从事老年心血管病研究。E-mail：kzhxp@vip.sina.com

（2015-10-04

2015-12-08）