慢性阻塞性肺病与骨骼肌功能障碍

刁筱琳综述， 宫 萍， 张福春审校



慢性阻塞性肺病与骨骼肌功能障碍

刁筱琳综述， 宫 萍， 张福春审校

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructivepulmonary disease,COPD) 是一种常见的以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限进行性发展，与气道和肺脏对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关，同时也有着显著的肺外效应,如体重减轻、营养不良与骨骼肌功能障碍(skeletal muscle dysfunction，SMD)等[1]。骨骼肌功能障碍作为COPD患者一个最重要的肺外表现之一，经常出现在疾病的初期，而且很容易被忽略，但骨骼肌功能障碍严重影响患者生存质量及预后，从而日益受到重视。本文对COPD的主要肺外效应之一-骨骼肌功能障碍的相关问题进行综述，为进一步开展相关研究提供依据。

1 COPD及其肺外效应概述

慢性阻塞性肺疾病并不是单纯的一种肺脏疾病，而是由多种危险因素共同参与、多种生物学机制同时介导的全身多系统性、慢性炎症性疾病，它具有显著的肺外表现(extrapulmonary effects，肺外效应)，如心血管事件发生风险增高、营养不良和体重减轻、骨骼肌功能障碍、骨质疏松和抑郁等，而且这些肺外症状不仅与COPD患者的呼吸困难、日常生活能力及运动耐力有关，而且与患者的预后、死亡率也有一定的相关。

1.1 心血管事件发生风险增高 有研究表明[2]对既往无COPD病史的急性心肌梗死患者进行肺功能检测，结果有20%的患者可以诊断COPD，而急性心肌梗死合并COPD患者的肺功能更差、炎症因子水平更高、且有较高的再发心梗和心梗后心绞痛风险，故COPD患者较非COPD患者的心血管疾病发生风险明显增加，同时，近年来很多研究均发现COPD可能是缺血性心脏病和心源性猝死的重要危险因素，但发生机制尚未完全明确，可能与肺功能下降、缺氧、全身炎症反应、氧化应激、血管内皮功能减退等有关。

1.2 营养不良和体重减轻 COPD患者普遍存在营养不良，重度和存在慢性呼衰的COPD患者中营养不良的比例可达50%，在轻、中度的患者中也有10%～15%，且COPD患者的体重指数与第一秒用力呼气容积占预计值的比值(FEV1%)成正相关。 长期的营养不良可导致患者肌力和运动耐力降低、生活质量降低和死亡率增加。

1.3 骨质疏松 COPD患者骨质疏松发生率很高，GOLD指出，Ⅳ期COPD患者中75%出现骨量减少，轻中度COPD患者中10%～15%可出现骨量减少。原因可能为：营养不良、吸烟、运动能力下降、全身炎症反应、糖皮质激素的使用等。

1.4 情绪异常 COPD患者存在不同程度的情绪异常，最主要的是抑郁或焦虑，分析原因可能与疾病的困扰、肺功能的下降、营养不良等多因素有关。

1.5 骨骼肌功能障碍 COPD患者普遍存在骨骼肌功能障碍，是COPD患者活动能力减退、活动受限的主要原因，对部分患者来讲，导致其运动能力下降的主要原因可能是下肢骨骼肌功能障碍，其次才是肺功能下降。骨骼肌功能障碍作为COPD患者常见的肺外表现，对病情的严重程度有较大影响，严重影响患者生存质量及预后，因此对COPD患者骨骼肌功能障碍防治的研究，有可能为防治COPD提供新的途径。

2 关于COPD患者的骨骼肌功能障碍及其临床表现

COPD患者特别是中到重度患者外周骨骼肌普遍存在不同程度的功能障碍，是导致患者活动能力下降更重要的因素。COPD合并SMD主要临床表现为体质量减轻、体重指数降低、骨骼肌耐力和肌力下降、对运动的易疲劳性，它可以直接导致患者活动受限、活动能力减退，是加速疾病恶化的关键因素，同时也是COPD发病率和死亡率的独立预测指标[3]。

2.1 肌力下降 COPD患者外周骨骼肌肌肉收缩力量较健康人相比有不同程度的下降，尤其以下肢肌力下降更为明显，这可能与COPD患者下肢较上肢活动减少的更多有关。股四头肌功能障碍是评估全身骨骼肌功能障碍的重要指标，COPD患者中股四头肌最大随意收缩力和耐力降低，肌力减退。大部分COPD的患者都有不同程度的股四头肌肌力下降，并且与疾病的严重程度相关，有研究表明COPD患者的股四头肌最大主动收缩力与FEV1占预计值%呈正相关，表明骨骼肌收缩力下降与气流阻塞程度相关，甚至在病情较轻的患者中也存在股四头肌肌力下降，这表明肌力下降可能早于COPD症状的出现[4]。有研究表明，根据GOLD分级标准，COPD分级处于1～2级，呼吸困难评分在1～2分的患者分别有28%和26%存在股四头肌肌力减退，而分级为4级的有38%存在股四头肌肌力减退，呼吸困难评分在4～5分者则有43%存在肌力减退，这严重影响患者的运动能力，增加患者的病死率[5]。

2.2 耐力下降与易疲劳性 耐力下降是COPD患者骨骼肌功能障碍的另一个临床表现，COPD患者骨骼肌耐力下降主要与骨骼肌肌纤维类型转换有关。骨骼肌属于横纹肌，根据肌球蛋白包含的蛋白质的种类分为两大类纤维成分，即I类纤维(慢收缩纤维)和Ⅱ类纤维(快收缩纤维)，I型纤维是慢收缩的氧化型纤维，耐疲劳；而Ⅱ型纤维则是快收缩的糖酵解型纤维，易疲劳。正常情况下，各种纤维类型维持其动态平衡，使骨骼肌具有较强的抗疲劳能力。COPD患者骨骼肌I型纤维比例下降，Ⅱ型纤维比例升高，这种肌纤维比例的改变可能是COPD患者易疲劳的原因之一。Allaire等以外周骨骼肌收缩时的生物电活动来测定其易疲劳性，将股四头肌在60%的股四头肌最大主动收缩力下等长收缩不再持续的时间定为疲劳时间，发现COPD患者较健康人疲劳时间明显缩短，表现出易疲劳性[6]。

3 COPD患者发生骨骼肌功能障碍的发病机制

3.1 炎症反应 研究发现COPD不仅是肺部疾病，也是一种全身性疾病，全身慢性炎症反应可以导致COPD患者骨骼肌功能障碍。炎症因子如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α、白介素-6 (interleukin-6，IL-8、 C反应蛋白:CRP)等，可通过肺循环、体循环到达全身，引起全身性炎症反应。COPD患者炎症指标的升高与肺功能下降、骨骼肌功能障碍、运动耐力减退关系密切。

3.1.1 TNF-α TNF-α主要由单核-巨噬细胞分泌，属于多肽类激素，在骨骼肌细胞膜上有其特异性受体。TNF-α与骨骼肌细胞膜上的受体结合，参与炎症、蛋白质的分解、代谢等病理生理过程，对骨骼肌产生作用。研究发现，TNF-α水平在COPD伴有骨骼肌萎缩大鼠的血清中表达增加[7]。TNF-α可以使骨骼肌蛋白的分解代谢增加，TNF-α不仅能导致全身蛋白的降解而且还能引起肌肉特异性蛋白如肌球蛋白重链的降解。有动物试验证明TNF-α增强大鼠骨骼肌蛋白的分解代谢是通过增强骨骼肌细胞内泛素-蛋白酶体途径的活性而产生的。通过体外给予TNFα可发现泛素基因表达和泛素共同作用增加。有研究发现在炎症相关骨骼肌萎缩的动物模型中两种肌肉特异性的泛素连接酶肌肉萎缩盒F基因(muscle atrophy F-box，MAFbx)和肌肉环状指基因l(muscle ring finger 1，MuRFl)表达上调。另外，有研究通过特异性转基因动物模型激活核转录因子(nuclear factor kappa B，NF-κB)引起骨骼肌萎缩，并认为这种萎缩是通过UPP(泛素蛋白酶体途径ubiquitin roteasome pathway，UPP)的。因为，同时MuRFI表达增加，而在MuRFl缺陷的小鼠中骨骼肌萎缩则明显减轻，推测炎症介质如TNF-α引起的NF-κB的激活在其中发挥重要作用。另外，TNF-α还可以使骨骼肌蛋白合成减少，Lang等[8]发现在实验性败血症的大鼠中应用TNF-α的拮抗剂能改善骨骼肌蛋白代谢合成，而给予TNF-α可以使蛋白合成率下降。

3.1.2 白介素 白介素家族在COPD的发生、发展中起重要作用。IL-1β具有和TNF-α相似的作用，可以导致食欲减退、体重减轻、低蛋白血症，可以减少蛋白合成。IL-6能引起外周骨骼肌肌力和运动耐力减退、肌肉萎缩[9]。重度COPD患者血清中IL-6、IL-8水平明显升高。另外，具有骨骼肌消耗和萎缩的COPD患者血清IL-6、IL-8水平随病情进展升高。有研究表明IL-6表达水平与股四头肌萎缩相关,而在因COPD急性加重而住院的患者中，IL-8的水平与股四头肌肌力呈负相关。

3.1.3 CRP CRP是急性期血浆蛋白反应产物，可作为COPD骨骼肌炎症反应的早期标志物，在COPD患者血清中的表达显著增加。CRP可以增加COPD患者的基础代谢率，而且高水平的CRP还与COPD患者肌肉的质量、体积和肌力下降密切相关[10]，提示CRP参与COPD营养不良、骨骼肌萎缩的发生。

3.2 氧化应激 氧化应激是指当体内活性氧(ROS)的生成与蓄积超过生理范围和机体抗氧化防卫能力，活性氧和其他一系列自由基能对细胞造成损伤。正常代谢产生的超氧阴离子(O2T)、过氧化氢(H2O2)、羟自由基(·OH)、一氧化氮(NO)等均属于ROS范畴。氧化应激是COPD的发病机制之一，研究证实COPD患者机体内存在氧化/抗氧化失衡，氧自由基水平明显增高而抗氧化能力下降[11]。氧化应激是导致COPD骨骼肌功能障碍的重要原因，氧化应激可抑制肌肉收缩力、加速蛋白分解、促进肌肉疲劳及萎缩，可以导致吸烟者和COPD患者的骨骼肌功能障碍。在因COPD急性加重而住院的患者中，可以观察到股外侧肌氧化应激产物如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶的增高，这些氧化应激产物的主要作用靶点为线粒体和肌丝，导致细胞凋亡、线粒体呼吸链功能障碍、肌丝收缩特性的改变[12]。线粒体呼吸链是细胞内产生ROS的主要部位，也是活性氧的主要靶点，线粒体DNA对氧化损伤高度敏感，因其DNA非常微小，没有像核DNA那样受到组蛋白的保护，所以氧化应激很容易损伤线粒体DNA，从而导致线粒体功能受损。氧化应激诱导的线粒体功能障碍和细胞凋亡在COPD骨骼肌消耗或废用中扮演重要角色。健康人剧烈运动后由于氧化应激损伤可使骨骼肌线粒体DNA减少，而COPD患者运动后的氧化应激可使骨骼肌线粒体DNA进一步减少，从而影响骨骼肌功能。通常情况下，细胞凋亡会导致细胞死亡，但在多核细胞如骨骼肌细胞则会导致细胞萎缩，因此骨骼肌细胞凋亡可以导致骨骼肌萎缩和肌力下降。

3.3 营养不良 COPD患者常合并营养不良及能量失衡，这是因为COPD患者常存在食欲减退、能量摄人减少、但基础新陈代谢率增加、肌肉蛋白质合成及降解失衡、脂类分解增强、系统性炎症的存在等情况，从而容易出现营养不良、体质量下降、骨骼肌萎缩等。有研究表明，约20%～70%的COPD患者存在营养不良，在病情重的患者中，营养不良的比例更高[13]。营养不良、体质量下降、骨骼肌功能障碍三者之间有着紧密的联系，长期负能量平衡和负蛋白质平衡最终会消耗体内脂肪和蛋白储备，导致体重减轻、骨骼肌萎缩，蛋白质代谢失衡但能量代谢平衡的患者也会出现肌肉体积减少。目前多推荐用BODE多因素分析系统来判断COPD患者的预后，其可靠性要比单纯的肺功能要好，其中B代表体质量指数(the body-mass index)；O是指气流阻塞指标(the degree of airflow obstruction)；D是指呼吸困难(dyspnea)；而E代表了运动耐力(exercise capacity)[14]，BODE多因素分析系统中至少两项指标与骨骼肌有关，一个是营养性指标B；另一个是运动耐力指标E。低体重指数(low BMI)与营养不良早已被视为影响COPD死亡率的独立预后因子之一[15]。有研究表明许多COPD患者在体重指数正常甚至超重时已存在肌肉萎缩，提示骨骼肌含量是判定COPD营养不良更好的疾病预测指标[16]。营养学中研究的最核心的问题是蛋白质，骨骼肌是人体最大的蛋白质储存库，COPD患者由于食欲减退等原因引起蛋白质的摄人减少，当受到缺氧、炎症等刺激时，骨骼肌蛋白质的分解明显加速，出现骨骼肌蛋白合成和分解失衡，同时营养不良能引起肌肉ATP酶可用性降低，长期的营养不良还可以使骨骼肌凋亡显著增加，肌肉群体积明显减少，最终导致骨骼肌萎缩与废用。

3.4 慢性缺氧 COPD患者常存在通气/血流比例失调和组织氧耗增加，这可以导致低氧血症伴或不伴有高碳酸血症，研究发现COPD患者长期慢性缺氧可影响全身的骨骼肌功能，促进膈肌疲劳的发生[17]。处于缺氧状态下的动物和人类的体重指数、肌肉体积均有所缩小。机体和组织处于慢性缺氧状态可使骨骼肌纤维数量减少，骨骼肌纤维分型也发生改变，Ⅰ型和Ⅱa型肌纤维的构成比明显降低，而Ⅱb型肌纤维的构成比增加，股四头肌横截面积明显减小，从而表现为运动耐力的下降及对骨骼肌疲劳的高度敏感性[18，19]。缺氧同样能够诱导瘦素的表达，导致食物摄入减少，而肌肉消耗增加。另外，COPD患者在静息状态下存在较高的静息能量消耗，同时COPD患者在长期组织缺氧和(或)伴有酸中毒的情况下，更容易促进脂肪组织和骨骼肌的代谢平衡转向分解代谢，从而导致COPD患者的体重减轻和肌肉萎缩。低氧血症还可以使炎症反应加强[20]，是低氧血症导致肌肉萎缩和肌肉疲劳的另一个发病机制。因此可见慢性缺氧是导致骨骼肌功能障碍的主要因素，但有部分具有骨骼肌消耗和功能障碍的COPD患者并没有缺氧表现，所以缺氧本身并不能充分解释骨骼肌功能障碍的发病机制。

3.5 药物因素-糖皮质激素 COPD急性加重常需要系统性糖皮质激素治疗，但是全身性糖皮质激素治疗可影响呼吸肌或外周肌肉，导致肌肉萎缩和肌力下降。在COPD患者中可以观察到股四头肌形态的改变，包括肌纤维大小和肌纤维类型的转变，称之为激素相关性肌病。关于激素可影响肌肉功能的机制可能是：激素可通过下调IGF-1(胰岛素样生长因素-1)表达，激活泛素蛋白酶体和溶酶体系统，同时上调肌生成抑制蛋白(一种分解代谢的生长因子)的表达，从而可以抑制肌肉蛋白合成，促进肌肉蛋白分解[21]。激素还可以激活骨骼肌中线粒体介导的细胞凋亡信号旁路，另外，激素对氮平衡有不利影响，研究发现COPD急性加重的患者中激素的摄入量与氮平衡呈负相关。因此，激素参与COPD患者骨骼肌肌力下降的发生与发展。

3.6 废用性萎缩 COPD患者处于急性加重期时常因呼吸困难、疲劳和乏力而限制他们的体力活动，而出院后的稳定期COPD的患者同样存在体力活动的减少，这可导致骨骼肌缺乏肌肉功能的锻炼，进而引起肌肉废用性萎缩。相比呼吸肌，下肢肌肉力量更容易受到体力活动减少的影响，在动物实验中也证实，肺气肿导致的肌肉萎缩也主要影响下肢肌肉。

3.7 维生素D缺乏 维生素D是人体必需的维生素之一，维生素缺乏所引起的并发症中，最常见的有幼儿的佝偻病，成人的骨软化症和骨质疏松症，而骨骼肌损伤亦是维生素D缺乏患者容易出现的并发症之一。维生素D受体主要在外周肌肉上表达，因此维生素D在维持肌肉健康方面起重要作用，因此佝偻病的患者通常会有严重的肌力下降，低水平的血清维生素D(25羟维生素D)与外周肌肉力量和摔倒风险相关[22]。在老年人，维生素D水平可以预测他们的体能。关于维生素D缺乏如何导致肌力下降的机制目前不是很明确，目前认为最关键的机制在于维生素D与自身受体(VDR)及视黄醇X受体(RXR)结合形成的复合物所参与的基因修饰、细胞分化、凋亡以及氧化应激等过程出现障碍，它具有维持体内该机矿物质平衡的作用，通过对骨骼、肠道及甲状旁腺激素中的蛋白质的转录调节来实现，VDR敲除小鼠再出生第21天后逐渐出现低钙血症伴有佝偻病，以及运动发育迟缓，出现步态异常[23]。严重的维生素D缺乏的患者存在明显的Ⅱ型肌纤维萎缩，相反，补充维生素D后，可以观察到肌纤维有所增大。与对照组相比，COPD的患者普遍存在维生素D缺乏，发病率高达60%～70%，其血清25羟维生素D水平可低至20 ng/ml或50 nmol/L[24,25]。故维生素D缺乏可能参与COPD患者的外周骨骼肌功能障碍。

4 小 结

外周骨骼肌功能障碍是COPD的重要肺外效应之一，可以导致COPD患者肌力下降、耐力下降、极易疲劳，严重影响了患者的生活质量。COPD患者外周骨骼肌功能障碍发生机制目前尚不清楚，可能是多个因素联合作用的结果，如炎症反应的作用、氧化应激、慢性缺氧、营养不良等。另外，还有很多问题有待进一步研究，肌力下降的程度与COPD病情进展、肺功能的下降是否平行？运动锻炼是否可以使COPD患者的骨骼肌功能障碍好转，另外，目前尚无有效措施防治外周骨骼肌功能障碍的发生。因此研究外周骨骼肌功能障碍有着重要的意义，我们有必要开展一系列的临床研究。

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1003-2754(2016)10-0955-03

R741

2016-06-05；

2016-09-29

(北京大学第三医院老年内科，北京 100191)

宫 萍，E-mail：13261875609@163.com