高血压合并脑卒中二级预防降压药物的选择

王　艾，曾广民，张福秋



高血压合并脑卒中二级预防降压药物的选择

王艾1，曾广民2，张福秋1

1.广东省东莞巿南城区人民医院(广东东莞 523067)，E-mail：dgncwai@126.com；2.广东省东莞康华医院

摘要：目的探讨高血压合并脑卒中二级预防降压药物的合理选择。方法回顾性分析国内外有关脑卒中二级预防的临床研究及汇总分析等有关资料。结果高血压不但是脑卒中最重要危险因素，也是脑卒中复发的重要危险因素，有效地控制血压能显著减少脑卒中的复发，脑卒中的复发不但与血压下降幅度明显相关，也与脑卒中前的基础血压有关，不同种类的降压药对减少脑卒中的复发有一定的差别，这种降压药物的特性与脑卒中一级预防相似。结论脑卒中二级预防降压药物治疗的效果，利尿剂、钙离子拮抗剂(CCB)优于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)及β受体拮抗剂等。

关键词：高血压；脑卒中；二级预防；药物治疗

心血管疾病是世界范围内死亡的主要原因，尤其是低、中收入国家，80%的死亡是由心血管疾病引起的[1]，而中国心血管疾病主要是脑卒中，且患病率呈上升趋势，心肌梗死与脑卒中之比为1∶6～1∶7。2010 年全球疾病负担研究中国数据显示：脑卒中在2010年已经成为中国第一位的死亡原因。中国国家卒中登记(CNSR)结果显示：脑卒中残疾率、死亡率和卒中复发率随年龄增长而增加。2012年中国心脑血管疾病中，脑卒中住院费用445.51亿元，是急性心肌梗死(49.61亿元)的8.98倍，致残率、复发率均高于心肌梗死[2]。有关控制高血压预防脑卒中已有大量循证医学的证据，但是，有关脑卒中二级预防的临床研究却很少。本研究旨在探讨高血压合并脑卒中二级预防降压药物的合理选择。

1资料与方法

入选国内外大样本、随机对照、脑卒中复发等为终点事件的临床试验结果，如MOSS[3]、PROGRESS[4]、PATS[5]等，结合汇总分析及有关临床观察。根据上述研究的结果结合中国高血压的特点、临床效果，综合评价抗高血压药物在脑卒中二级预防的选择。

2结果

国外临床研究结果2项，国内临床研究观察4项，汇总分析4项。MOSES[3]试验观察脑卒中后的复发率和病死率试验，虽然结果显示依普沙坦较尼群地平对减少脑血管事件的发生率更低，但该试验两组血压基线相差1.3 mmHg，在大规模的临床试验中，1 mmHg的血压差异，就可以使结果产生显著性差异，而且没有提供终点血压值，两组死亡率比较差异无统计学意义，所以，这项研究结论很难让人接受。随后类似的临床观察及汇总分析予以否定。

PROGRESS[4]试验采用培哚普利单药、培哚普利联合吲达帕胺用于脑卒中复发预防，结果显示：培哚普利组血压降低了5/3 mmHg，脑卒中复发只减少了5%，与安慰剂对照组比较差异无统计学意义。而培哚普利加吲达帕胺联合组血压下降了12/5 mmHg，脑卒中复发减少了43%(P<0.05)，其中缺血性脑卒中病人的脑卒中复发率降低26%，出血性脑卒中复发减少了49%。该试验显示培哚普利[血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)]尽管可以降低血压，但是未能显著减少脑卒中复发，而吲达帕胺(利尿剂)与ACEI联合，不但血压下降明显，而且脑卒中复发的减少更显著。提示利尿剂在预防脑卒中方面可能有特殊的作用，优于ACEI。

PATS[5]试验入选有脑血管病病史(包括脑卒中和一过性脑缺血发作) 进入本研究随访4年，随访指标是脑卒中事件、心肌梗死、总死亡。结果1 520例脑血管病病人平均随访 4年。基础血压：收缩压(145.3±20.2)mmHg，舒张压(87.0±10.9) mmHg，脑卒中事件214例，发生率14.1%。随着基础血压水平逐渐升高，脑卒中再发危险逐渐增加，收缩压≥160 mmHg者脑卒中再发危险是<130 mmHg者的2倍；舒张压≥90 mmHg者的脑卒中再发危险是<70 mmHg者的2.5倍。随访4年平均血压水平与脑卒中发生危险也密切相关。SBP>150 mmHg者脑卒中发生危险是<110 mmHg者的7倍，DBP>90 mmHg者是<70 mmHg的5倍。提示基础血压水平、随访 4年平均血压水平与脑血管病病人的脑卒中再发有关。血压水平越高，脑卒中再次发生危险越大。

严利南等[6]入选常住居民中2个月前因高血压合并脑卒中的病人356例，在常规治疗、生活干预的基础上，随机、单盲分配到以贝那普利为降压基础治疗的178例，以氨氯地平为降压基础治疗的178例，主要观察所有脑卒中的复发率、脑卒中死亡、心肌梗死发生率及总死亡等，观察时间8个月～72个月，平均46个月；结果氨氯地平组的脑卒中复发率(27.8%)低于贝那普利组(34.0%)，氨氯地平组较贝那普利组进一步下降了18.2%，差异有统计学意义(P<0.05)，其他心血管事件两组相比差异无统计学意义。提示高血压合并脑卒中二级预防的效果氨氯地平优于贝那普利。

刘国韬等[7]回顾性选择社区健康档案中因高血压合并脑卒中存活2个月以上的病人840例，探讨ACEI与长效钙离子拮抗剂(CCB)对高血压合并脑卒中二级预防效果的差异，以ACEI为降压基础治疗的408例，长效CCB为降压基础治疗的455例，主要观察脑卒中的复发及死亡、心肌梗死发生及死亡、总死亡等，观察时间6个月～70个月，平均39个月；结果两组血压下降幅度差异无统计学意义(P>0.05)， 经过社区慢性病管理，两组危险因素干预情况差异无统计学意义，ACEI组脑卒中复发111例(27.21%)，CCB组脑卒中复发107例(23.52%)，CCB组较ACEI组进一步降低了13.55%，两组差异有统计学意义(P<0.05)，其他心血管事件两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示降压药对高血压合并脑卒中二级预防的效果与脑卒中一级预防相同，长效CCB优于ACEI。

一个12项氨氯地平与血管紧张素受体拮抗剂、其他降压药及安慰剂对照的临床试验的汇总分析[8]，入选了包括高血压合并脑卒中、冠心病、糖尿病肾病的94 388例病人，其中3项结果显示血管紧张素受体拮抗剂及安慰剂在减少脑卒中、心肌梗死方面差异无统计学意义，氨氯地平减少脑卒中比血管紧张素受体拮抗剂有明显优势，降低血压是关键因素。

另一个汇总分析[9]，入选10项随机、安慰剂对照试验，所有病人都被确诊高血压合并脑卒中或短暂性脑缺血性发作(TIA)。结果也显示，降压药物治疗可以降低卒中或短暂性脑缺血发作病人复发性卒中(OR=0.71，95% CI 0.59～0.86，P= 0.000 4)和心血管事件(OR=0.69，95% CI 0.57～0.85，P=0.000 4)。但是这些药物对心肌梗死发生率(OR=0.86，95% CI 0.73～1.01，P=0.07)或全因死亡率(OR=0.95，95% CI 0.83～1.07，P=0.39)无明显影响。

7个随机对照试验的汇总分析[10]，有8个对照组，包括降低血压或与多种降压药治疗高血压降低中风(风险概率OR=0.76，95% CI 0.63～0.92)，非致命性中风(OR=0.79，95% CI 0.65～0.95)，心肌梗死(OR=0.79，95% CI 0.63～0.98)，总血管事件(OR=0.79，95% CI 0.66～0.95)。但是对总血管事件或全因死亡率没有显著性变化。有几个存在不一致的结果和部分抗高血压药物类相关；血管紧张素转换酶抑制剂加利尿剂和单独使用利尿剂可以减少心血管事件，而β受体拮抗剂没有产生明显的影响。结果认为，抗高血压药物降低对既往有卒中或短暂性脑缺血发作病人的心血管事件与血压的降低有关；心血管事件的减少与血压降低的幅度呈正相关。

汇总3项试验[11]的结果显示：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂并不比钙通道阻滞剂(氨氯地平)更有优势，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与安慰剂的结果没有显著性差异。另有荟萃分析显示：钙拮抗剂较利尿剂或β受体阻滞剂在减少脑卒中事件方面更有优势。

3讨论

高血压病不但是脑卒中最重要危险因素，也是脑卒中复发的重要危险因素，由于长时间的高血流动力学改变，容易导致动脉血管壁的结构重塑，是发生脑血管缺血性改变的基础。即使在脑卒中后如能长期有效的控制血压，减少高血压对动脉血管的受损，防治脑卒中的复发仍然具有重要意义。有资料显示[12-13]：有效地控制血压能显著减少脑卒中的发生，而且与血压下降幅度明显相关。PROGRESS[4]试验结果显示：单用培哚普利组血压下降不明显，脑卒中复发仅减少了5%～10%，而培哚普利+吲哒帕胺组血压下降明显，脑卒中复发减少43%～44%。

尽管脑卒中与心肌梗死都属于重要的心血管事件，病理基础都是动脉粥样硬化，危险因素也大致相同，包括高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟、高同型半胱氢酸血症、肥胖、运动减少等，但是不同人群对同样危险因素的结局不同，在欧洲高血压的主要结局是冠心病，在中国主要是脑卒中，不同种类危险因素的变化趋势将影响不同类型的心血管病[14]：出血性脑卒中发病危险的独立影响因素只有高血压(RR=4.67)；缺血性脑卒中发病危险的影响因素依次为高血压(RR=3.66)、糖尿病(RR=1.52)、低高密度脂蛋白胆固醇血症(RR=1.49)、吸烟(RR=1.37)和肥胖(RR=1.31)、高胆固醇血症(RR=1.27)；冠心病发病危险的影响因素根据强度依次为高血压(RR=1.91)、吸烟(RR=1.75)、高胆固醇血症(RR=1.73)、低高密度脂蛋白胆固醇血症(RR=1.39)、肥胖(RR=1.29)、糖尿病(RR=1.19)。而且脑卒中和冠心病还有其他区别：①病人的人口学特点不同，脑卒中和心肌梗死发病平均年龄不同，心肌梗死的平均发病年龄为63.31岁(男61.28岁，女67.47岁)[15]，2006年—2009年度脑卒中平均发病年龄为66.37岁[16]；②心肌梗死与脑卒中的病因病理机制有区别，前者主要是动脉粥样硬化，只有缺血性改变，后者更为复杂而多变，可以是血栓形成性、出血性、血栓形成后出血、出血后血栓形成、栓塞性、小血管病变等；③脑卒中和冠心病的危险因素大致相同，但是作用强度不同，防治策略更有差别，前者单纯降压治疗预防脑卒中效果良好，后者调脂及抗血小板治疗效果更好，后者需要干预更多的危险因素，而且成本更高；④颈动脉系统的动脉硬化不但是脑卒中的重要危险因素，还影响降压治疗的效果。

脑卒中的发生有多方面的原因，但是高血压是最强烈的危险因素，所以，在高血压合并脑卒中后的二级预防，在干预其他各种危险因素的同时，降压治疗是最重要而又经济的措施。王文等[12]的研究随访4年，结果认为基础血压水平和脑卒中后平均血压水平与脑血管病病人的脑卒中再发有关。血压水平越高，脑卒中复发危险越大。

脑卒中的二级预防除了干预各种危险因素外，最重要的是脑卒中后病人的血压管理，以往脑卒中出院后病人无人管理，脑卒中整个防控体系的医疗环节首先是社区，绝大部分的脑卒中病人都经过住院治疗，所以危险因素比较明确，社区要对这些高危人群进行管理。自从有了社区卫生服务后，对高血压、糖尿病开始进行管理，所以，多数脑卒中的病人也得益于这些慢性病的管理，通过健康教育、脑卒中的管理，强化血压控制，强化危险因素的干预，使脑卒中的复发率有所下降[8]。但是，目前脑卒中还没有纳入社区的慢性病管理及考核，希望尽快把脑卒中纳入社区的慢病管理和考核，这有利于大面积减少脑卒中的复发，减少脑卒中的致残、致死率，同时节省医疗资源。

CCB尤其是长效CCB，是中国高血压病人的最佳选择[17-20]，CCB与其他降压药相比，对脑血管可能具有更好的保护作用，尤其更适应于以脑卒中为主要结局的中国高血压人群，在高血压的汇总分析中也显示[10，21]，在同等降压时，CCB在减少脑卒中比其他降压药更好，CCB可以进一步减少10%～15%的脑卒中复发，即使脑卒中的二级预防也认为CCB优于ACEI。

CCB比其他降压药能进一步减少脑卒中发生的机理还不清楚[22]，脑卒中重要的病理基础是颅内、外血管的粥样硬化和病变，随着颈动脉内膜中层厚度的增加，脑血管病的发病风险也随之增高。CCB存在降压之外的抗动脉粥样硬化证据，这在INSIGHT、PREVENT、ELSA等试验中得到了证实。血压变异性大也是中国高血压的一个特点，而CCB改善血压变异性优于其他降压药[23]。

综上所述，高血压仍然是脑卒中复发的重要危险因素，降压也是脑卒中二级预防有效而经济的重要治疗措施，脑卒中二级预防药物降压治疗的效果、特性与一级预防降压治疗的效果相似，利尿剂、CCB优于ACEI、ARB类降压药物。

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(本文编辑郭怀印)

基金项目：广东省东莞市医疗卫生科技计划项目(No.2011105102028)

中图分类号：R743R255.2

文献标识码：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.11.009

文章编号：1672-1349(2016)11-1212-04

(收稿日期：2015-10-20)