TLR4受体与银屑病及过敏性紫癜皮肤病的研究进展

凌雅红

TLR4受体与银屑病及过敏性紫癜皮肤病的研究进展

凌雅红

国内外研究表明TLR4在银屑病和过敏性紫癜患者中的体内表达上调。TLRs信号过度活化时，激活机体内炎症反应，导致炎性细胞大量浸润及细胞因子过度释放，可使体内Th1/Th2免疫应答失衡，干扰机体自身免疫耐受机制，导致免疫功能紊乱。本文对银屑病和过敏性紫癜的与TLR4介导的免疫研究进展进行了综述。

TLR4； 银屑病； 过敏性紫癜

Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）家族是一类天然免疫系统中的主要模式识别受体，在抵御微生物感染中扮演重要角色，介导天然免疫，并是连接天然免疫和获得性免疫的桥梁。皮肤病中常见的银屑病（psoriasis）和过敏性紫癜（henoeh-schonlein purpura）在发病诱因中均有微生物感染这一项。国内外研究表明，具有免疫介导作用的TLR4在上述疾病患者中的体内中均表达上调。本文将对TLR4与银屑病和过敏性紫癜中的发病机制的研究进展展开综述。

1　TLR4简介

TLRs属细胞表面信号转导跨膜受体，能够直接识别并结合病原相关分子模式，启动宿主细胞内信号转导途径，促进细胞因子合成、激活 T细胞、调节Th1/Th2免疫应答的平衡，促发炎症反应和促进抗原递呈，从而调节机体的免疫状态，维持内环境的稳定。

TLRs分子在正常状态下，能在不同的免疫细胞中表达，对不同的刺激作用产生不同的应答反应，介导炎性反应，还可以促进T细胞的分化及成熟［1］，调节Thl、Th2型免疫应答。大多数TLRs的配体可诱导机体产生Thl型免疫应答，然而在某些条件下也可导致Th2型免疫应答。当TLRs信号过度活化时，通过接头分子髓样分化因子（MyD88）依赖途径激活下游细胞因子介导急性炎症反应，导致炎性细胞大量浸润及细胞因子过度释放，可干扰机体自身免疫耐受机制，自身抗体的产生，引发局部甚至全身免疫性疾病发生［2，3］。

自1997年发现第一个人Toll样受体以来，迄今为止，已在哺乳动物中发现了至少10种 TLRs分子［4］。TLR4是人类发现的第1个TLR相关蛋白，是目前研究较多的基因之一，基因位于9q32-33，大小约为13 kb，包含3个外显子，编码222个氨基酸。TLR4它表达于几乎所有的细胞系，在骨髓单核细胞中表达尤其多［5］。TLR4主要识别革兰阴性菌的脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）、热休克蛋白以及透明质酸等内源或外源性物质，通过依赖MyD88途径，主要刺激活化核录因子（NF-KB）及其他转录因子，从而产生TNF-ɑ，IL-6等多种炎性细胞因子。有研究显示［6，7］，在调节Thl、Th2型免疫应答中TLR4途径可能与Thl细胞的分化有关。

目前研究发现TLRs异常活化参与了多种自身免疫、过敏性疾病、炎症性疾病等的发病，与TLR4基因多态性相关的自身免疫性疾病有:白塞病（BD）、多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）、克罗恩病（Crohn's disease，CD）等，其中皮肤病包括系统性红斑狼疮（SLE）、银屑病 和过敏性紫癜（HSP）等［8］。

2　TLR4与银屑病

2.1银屑病的发病机制目前不明确，大部分学者认为是在遗传基础上细胞免疫介导的炎症性、增生性皮肤病，有多种致炎因子与树突状细胞及中性粒细胞共同参与。感染是发病原因之一，尤其是链球菌在银屑病发病中有着明确的促进银屑病发病作用。

罗权等［9］的研究发现，寻常型银屑病患者ASO阳性组TLR4表达水平明显高于ASO阴性组，而且寻常型银屑病TLR4的表达与链球菌感染呈正相关，说明TLR4在银屑病发病机制中有着免疫与炎症的信号转导的介导作用。实验研究表明［10，11］，进行期银屑病患者的TLR4的表达明显高于静止期银屑病组，TLR4的持续活化可以产生大量前炎性细胞因子，并诱发大量的炎症细胞因子的产生，从而诱发银屑病的炎症反应，出现炎性皮损。

TLR4在正常皮肤基底层及棘层下部低表达，在银屑病皮损区表皮全层表达，在银屑病非皮损区主要在基底层及棘层下部表达。王爱民等［11］的实验表明，银屑病皮损区中TLR4、NF-KBp65、CCL20的表达同正常对照皮肤相比均明显升高，在免疫组化的研究中发现，从银屑病非皮损区到皮损区过渡中TLR4、NF -KBp65、CCL20的表达逐渐增强，与表皮的增厚，炎症细胞浸润的增多一致，揭示了皮损的发展过程。TLR4下游信号主要是活化NF-KB，活化的主要表现为NF-KBp65核转位，其活化后可诱导一系列炎症因子及趋化因子的表达，包括 TNF-ɑ，IL-6等［12，13］。Asadullah等［14］早在1999年就证实了TNF-ɑ，IL-6参与了银屑病的启动、维持和复发，TNF-ɑ是出现在炎症的反应初期重要调节因子，很可能是银屑病炎症反应的始动因素；IL-6作为具有多种潜能的细胞因子和角质形成细胞的生长因子，银屑病表皮的过度增生可能部分是因IL-6的过度产生导致［15］。TNF-ɑ，IL-6作为Th1型细胞因子的重要组成成分，且银屑病主要是由Th1细胞介导的慢性炎症性皮肤病［16］。TLR4途径介导了银屑病的Thl型细胞免疫紊乱，猜想TLR4或NF-kB激酶抑制剂等可使用于干扰银屑病的发病。Wang等［17］使用NF-kB激酶抑制剂局部或系统应用干扰银屑病鼠，发现NF-kB通路及NF-kB依赖性细胞因子被显著抑制，减轻了皮损区免疫细胞的浸润并明显减少了角质形成细胞的增殖，证明了NF-kB信号途径通过释放大量细胞因子在银屑病的发病中发挥枢纽作用，也为TLR4或NF-kB激酶抑制剂用于临床治疗银屑病提供参考。

2.2TLR4与过敏性紫癜 过敏性紫癜（HSP）是一种全身广泛性小血管炎为主要病理特征的变态反应性疾病，儿童常见。HSP发病机制仍未完全阐明，可能涉及T细胞功能改变、细胞因子分泌异常、炎症介质的参与、凝血与纤溶机制紊乱、易感基因等多方面参与发病。既往认为感染是HSP发病的重要诱发因素，紫癜性肾炎（henoeh-schonlein purpuric nephritis，HSPN）的感染率可达70%以上［18］。在多种细菌、病毒、支原体感染后，异常增高的炎症细胞因子/趋化因子或循环免疫复合物（CIC）参与其发病，患儿急性期体内存在明显Th1/Th2免疫应答失衡，T细胞功能紊乱诱导产生的免疫复合物（immune complexes，ICs）可直接导致血管内皮损伤，亦可诱导细胞因子、细胞间黏附分子等表面黏附分子的产生和表达，促进免疫活性细胞黏附于血管内皮细胞，导致血管炎综合征的发生［19-21］。

在炎症反应中有重要介导作用的TLR4在HSP患者体内表达上调。常红等［22］的实验中，HSP患儿外周血单核细胞TLR4 mRNA及蛋白表达上调，HSP有肾损害组（HSPN）患儿的外周血单核细胞TLR4 mRNA及TLR4蛋白的表达均较HSP无肾损害组（NHSPN）更高。研究还发现HSPN有蛋白尿组的TLR4蛋白表达水平与患儿24 h尿蛋白定量呈正相关。提示TLR4活化可能参与HSP的免疫发病机制，TLR4的持续异常活化可能参与HSP、HSPN的发生、发展。高辉香等［23］实验中，HSP患儿升高的TLR4蛋白表达与炎症因子IL-4、IL-6水平均呈正相关，与血浆IFN-γ水平、IFN-γ/IL-4比值呈负相关，推测HSP患儿外周血单核细胞表面的TLR4接受外源性配体刺激后，通过MyD88依赖性信号通道激活下游信号转导分子，促进炎症细胞因子如IL-6等的释放，参与HSP及HSP肾损伤的发生发展。

HSP患者体内Th1/Th2免疫应答失衡，表现为T细胞亚群功能失调及功能低下，T细胞过度活化，机体可能通过TLR4启动固有免疫并进一步调节适应性免疫。TLR4与外源性配体结合后，激活TLRs信号转导通路，促进炎症因子如IL-6等的释放，并通过多种机制导致Th2优势活化，启动以Th2为优势的免疫应答，从而IL-4大量释放、IFN-γ产生减少，引起Th1/ Th2失衡，导致HSP发病。当内源性配体持续活化，进一步激活TLR信号转导途径，TLR4持续过度活化，促进炎症细胞因子、趋化因子和黏附分子等的大量释放，诱发炎症瀑布反应，导致了HSP肾损伤的发生和发展［24，25］。Coppo的研究中，肾脏足细胞（podocyte）经LPS刺激后，刺激分子B7-1的表达明显上调，可能经过TLR4信号转导途径，促进足细胞重组肌动蛋白骨架裂孔膜的重新组装，致使足细胞的足突相互融合，从而导致机体发生蛋白尿［26］。此外，研究表明不仅TLR信号通路在HSP肾病的发展中起介导作用，还可以介导其他类型感染性和非感染性的肾病的发生发展［27］。HSP患者体内TLR4及其信号转导通路的紊乱，进一步阐明了HSP肾脏疾病发生、复发的机制，推测以TLR为靶点，抑制或激活TLR表达及阻断TLR信号通路，有望成为治疗HSP及HSP肾脏疾病的新手段［28］。

3　小结

综上所述，TLRs在病理状态下，信号过度活化激活下游细胞因子介导急性炎症反应，导致炎性细胞大量浸润及细胞因子过度释放，干扰了机体自身免疫耐受机制，导致免疫功能紊乱，自身抗体的产生，引发局部甚至全身免疫性疾病发生，即银屑病和过敏性紫癜的发生发展。银屑病中TLR4活化NF-KB后，诱导一系列炎症因子及趋化因子的表达，包括细胞因子TNF-ɑ，IL-6，使Thl型细胞免疫紊乱，表现在表皮的增厚，炎症细胞浸润的增多。HSP患者体内Th1/Th2免疫应答紊乱，诱导产生的免疫复合物可直接导致血管内皮损伤，以及诱导细胞因子、细胞间黏附分子等表面黏附分子的产生和表达，促进免疫活性细胞黏附于血管内皮细胞，导致血管炎综合征的发生，而炎症细胞因子、趋化因子和黏附分子等如IL-6的大量释放，诱发炎症瀑布反应，导致了HSP肾损伤的发生和发展。

深入研究TLR4及其信号转导通路与银屑病、过敏性紫癜发病机制的关系，不仅为进一步认识这两种疾病的发生、复发机制提供新思路，还可能为这些疾病的治疗提供新的方案:以TLR为靶点，抑制或激活TLR表达及阻断TLR信号通路也有望成为银屑病和过敏性紫癜的治疗新手段。目前已知，TLR4拮抗剂E5564（Eritoran）和TAK-242目前正在进行III期临床实验。同时TLR通路的下游信号分子也被作为候选药物，如接头蛋白MyD88、Mal及激酶类IRAK、p38和JNK能够拮抗TLR介导的炎症反应。

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（收稿:2015-09-23）

Updates in receptor TLR4，and psoriasis and henoeh-schonlein purpura

LING Yahong.
Departement of Dematology，Bozhou People's，Anhui Bozhou 236800 China Corresponding author:LING Yahong，E-mail:Yh.ling@foxmail.com

［Abstract］Domestic and foreign researches showed that the expression level of TLR4 was up-regulated in the patients with psoriasis and henoeh-schonlein purpura.Over activated signals of TLRs can lead to inflammatory response in the body，cause infiltration of large number of inflammatory cells and over release of cell factors，which may interfere with the self immune tolerance mechanism of body and lead to immune function disorder，including the imbalance of Th1/Th2 immune response.The immune response induced by TLR4 in the development of psoriasis and henoeh-schonlein purpura was reviewed.

TLR4；psoriasi；henoeh-schonlein purpura

安徽省亳州市人民医院，安徽亳州，236800

凌雅红，E-mail:Yh.ling@foxmail.com