脑白质疏松与多发性硬化关系研究进展

王静静（综述） 张晓玲（审校）

脑白质疏松与多发性硬化关系研究进展

王静静1（综述） 张晓玲2（审校）

脑白质疏松；多发性硬化；认知功能障碍

脑白质疏松症（leukoaraiosis，LA）首先是作为一个影像学诊断术语于1987年由Hachinsk等[1]提出，表现脑室周围以及半卵圆中心区呈脑白质弥漫性斑点状或连续斑片状改变。随着CT和MRI对脑白质疏松检出率增加，该病受到广泛关注。LA的主要病理表现有胶质细胞增生、血管周围间腔增大，少胶质细胞、髓鞘和轴突的丢失。多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是以中枢神经系统白质脱髓鞘病变为特点，遗传易感个体与环境相互作用发生的自身免疫性疾病。临床上以病变部位及发病次数的多发为特点，病理上以中枢神经系统多灶性炎性脱髓鞘为特征。很多研究显示LA与MS病变多分布在皮质下白质、侧脑室旁及半卵圆中心区[2-3]。LA尽管早期可无明显症状，但病情呈进行性加重，是认知障碍的独立危险因素，常引起日常生活能力及情感发生障碍。因此，深入研究两者相关的发病机制、影像学表现、临床表现，有助于早期预防工作的进行。

1 发病机制

脑白质疏松症和多发性硬化均属于慢性进行性脱髓鞘白质病变，临床意义重大，尽管两者之间存在相似之处的确切原因尚不明确，但目前有研究提出以下几方面的原因或假说。

1.1 血流动力学改变 成年人的脑白质不仅血流量较灰质少，而且血管调节能力也较差，小动脉作为脑中最长、最弯曲的动脉，主要供应脑白质深部血流量，且随着年龄的增长，小动脉弯曲度会变得更加迂曲，最终导致脑白质区血流量下降。脑室周围区静脉是脑白质灌注的最远端区域，易发生缺血损伤[4]。Chung[5-6]和他的同事通过对患有颈静脉回流障碍的LA患者的研究发现，随年龄增长颈静脉管腔横截面积增厚，导致静脉血流动力学改变（静脉压升高、相应静脉扩张、静脉血流量减少）；长期存在的血流动力学障碍会导致颅静脉高压，脑灌注压下降，最终表现为脑血流下降，由此产生的缺氧虽不会引起脑坏死或灰质破坏，但足以引起白质变化。Varga等[7]对MS类型（原发性、进展型、复发缓解型）伴脑白质区影像学表现正常者与健康对照组比较发现，MS有一个特征：即使脑白质区影像学表现无异常信号，但脑白质区（尤其是脑室周围）仍有明显的脑血流量减低。Ge等[8]也有相关文献证实这一点，并提出静脉血流速时间延长是健康对照组的2倍。所以结合以上，脑血流动力学改变可能是脑白质疏松和多发性硬化共同的发病基础之一。

1.2 线粒体假说 线粒体是细胞能量的转换器，三羧酸循环、电子传递和氧化磷酸化均在线粒体内进行，被称为细胞的“动力工厂”。线粒体基因变异是MS疾病重要的危险因素[9]。Vogler等[10]对1097例多发性硬化患者及462例健康对照组进行研究，结果显示G866A DNA线粒体基因变异，可阻止三磷酸腺苷合成，出现神经元死亡或损伤，轴突运输异常，促成MS。线粒体功能障碍可引起线粒体DNA变异，可能是MS的发病机制。人脑对急性能量缺乏的敏感性最高，线粒体ATP生成不足，可中断线粒体运输，进而造成神经胶质细胞能量产生减少，从而出现脱髓鞘病变[11]。许多研究表明，线粒体功能障碍及基因变异存在于脑白质疏松中，但线粒体基因突变和脑白质疏松之间仍未发现确切的关联[12]。

1.3 血脑屏障破坏 血浆和脑组织之间的物质交换都必须通过脑毛细血管内皮细胞的两层细胞膜及其间的细胞质，即血脑屏障（The blood－brain，BBB）。高血压导致脑内细小动脉痉挛和硬化，局部组织缺血，酸性代谢聚集，毛细血管通透性增高、内皮细胞受损引起血脑屏障破坏，最终导致LA[13]。Cramer等[14]采用增强MRI，对27例MS患者和24例健康人群对照进行血脑屏障渗透性改变的研究，其通透性在侧脑室周围的脑白质区最突出，并且与年龄无相关性。BBB破坏先于髓鞘损伤和MS急性炎性反应期白细胞浸润，是MS发展的先决条件；同时血脑屏障渗透性广泛增加，也是MS复发的相关因素。血脑屏障破坏、渗透性增加，可能是LA和MS共同的发病机制。

1.4 炎症反应学说 炎症反应是脑缺血后继发性损害的重要机制之一。脑缺血后炎症反应是一个级联放大过程，缺血灶及其周围存在显著的炎性细胞浸润，浸润于脑膜或脑脊液中的炎症细胞介导的致炎因子呈从皮质表面向脑部蔓延的趋势，使脑脊液血流动力学改变[15]，有助于多发性硬化病变的形成及蔓延[16]。尿酸水平降低和基质金属蛋白酶（MMPS）活性增加，可破坏血脑屏障平衡，促进LA和MS病变的发展。尿酸是嘌呤核苷酸代谢终产物，作为人类体液中强大的抗氧化剂，血浆中大约50%的抗氧化能力来自尿酸。既往有关EAE动物和MS患者研究发现，氧化应激在MS的炎性反应、脱髓鞘和轴索损害中起重大作用，单核细胞、小胶质细胞和星形细胞表达诱导型一氧化氮合成酶（inducible nitrogen oxygen synthase，iNOS）上调，患者血和脑脊液中iNOS也升高，致使中枢神经系统内NO、超氧阴离子自由基含量增加，协同生成ONOO，诱导各种毒性反应（如脂质过氧化、线粒体呼吸抑制、半胱氨酸和酪氨酸的硝化、DNA链断裂），最后介导细胞凋亡，表现为严重的轴索损害，同时出现脱髓鞘和髓鞘内空泡形成[17]。故增强内源性抗氧化能力，降低MS易感性，尿酸水平升高可能对中枢神经系统脱髓鞘改变有抑制作用。同时，高尿酸血症参与氧化应激、动脉粥样硬化，促进脑缺血性改变的形成，进而出现血流动力学改变，使MMPS上调，可能会增加脑白质病变的风险[18]。因此，尿酸可能参与两者病变的进展。

2 临床表现

皮层病理学改变和MRI征象表现证实，LA与MS两者都与认知记忆障碍、抑郁、情感异常等临床表现密切相关[19－20]。

2.1 认知障碍 有学者认为，MS患者认知功能障碍是最常见的临床表现，在疾病的早期即可出现注意功能下降，处理速度减慢，视空间能力、执行能力、信息延迟记忆力等损害；皮层下脑白质损害对认知功能影响尤其明显[21]。故有人将出现在多发性硬化患者中的认知功能障碍称之为“皮质下联系障碍性痴呆”。其认知障碍的发生率高达40%～65%，随着病程的延长而加重,主要影响注意力、语言、信息加工速度、情景记忆、逻辑推理能力、执行功能和视空间能力。严重的LA患者可出现短期记忆明显下降，可能与脑白质病变、双侧大脑半球下弥漫损害累及基底节区、丘脑、核团之间纤维联系、累及海马功能有关[22]。认知障碍特定的意义在于检测LA和MS早期发病及对疾病的预后和破坏性的影响。

2.2 情感障碍 隶属于神经精神综合征，以心境、情感异常为特征性改变，在LA人群中，主要表现为抑郁。高关然等[23]采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评价LA与抑郁的相关性。结果显示，LA组患者抑郁发生率高于非LA组患者（62．9%比21．2%），差异有统计学意义（P＜0．05）。抑郁患者与无抑郁患者相比，LA后抑郁随年龄增长而增加。提示，不同程度的LA病变与抑郁呈正相关。MS患者抑郁的发生率高达52．3%，中重度抑郁达到22．1%,发现病情处于活动期或进展期的MS患者，其严重残疾程度均与抑郁焦虑的发生有关，与对照组比较差异有显著性（P＜0．01）。提示疾病恶化对患者的情感有明显影响，残疾程度越重MS患者抑郁焦虑发生率就越高。与国外相关文献报道一致[24]。抑郁为LA和MS常见的情感障碍，故早期识别及干预可以明显提高患者的生活质量。

3 影像学表现

3.1 常规MRIMRI的信号能反映LA和MS的病理变化。病理主要表现为髓鞘肿胀、崩解，胶质细胞增生、炎性细胞反应性增加，产生免疫反应，导致轴突破坏。病灶形态以斑片状、斑点状、圆形或卵圆形、线条型多见，呈多发、对称分布。部分甚至累及胼胝体、小脑、脑干、丘脑、基底节及大脑皮质，表现为融合性改变。MS脑内病灶T2WI、弥散加权成像（DWI）显示斑片状，斑点状高信号，FLAIR高信号，T1显示等或低信号，脊髓MRI均显示长T1、T2信号，边界欠清晰。故患者头颅MRI表现：T1WI信号常为等信号，在慢性组织损伤或严重炎性水肿情况下表现为低信号。T2WI和FLAIR序列呈高或较高信号[25]。脑室周围白质内血管沿垂直于脑室壁的方向走行，且髓鞘脱失发生在血管周围，故在侧脑室旁病灶可见“直角脱髓鞘征”，即MS最具特征性的表现之一[26]。LA头部MRI影像学阳性表现：两侧基本对称的侧脑室周围脑白质T1为等或低信号、FLAIR及T2为片状、点状影，边界模糊的较高信号，常累及半卵园中心、基底节区、放射冠等部位[27]。

3.2 经颅多普勒超声（transcranial colour Doppler sonography，TCDS） TCD通过检测血流动力学的变化，能发现动脉粥样硬化的早期征象，且对斑块所致颈动脉狭窄也能作大致估计，从而评估疾病的进展。动脉硬化、颈动脉斑块形成、颈动脉狭窄等可直接使脑白质局部血流量下降，继而诱导白质血管透明样变性、迂曲和延伸，促进白质区血流动力学障碍，进而出现白质广泛脱髓鞘、组织疏松、水肿并产生反应性胶质细胞增生，研究证实，皮质下型LA与颈动脉粥样硬化斑块的相关性更密切[28-29]。Demirtas等[30]的研究，从脑白质区血流动力学变化角度，证实颅外动脉狭窄与脑血流的灌注直接相关，但脑白质受损部位与颅外动脉狭窄程度却存在差异性改变。杨茜等[31]报道，对207例LA患者和200例对照组，记录颅内血管MCA、ACA、PCA、ICA、VA和BA平均血流速度（Vm），发现随着LA程度的加重，脑血流量有逐渐减少的趋势。Blinkenberg[32]采用TCD和MRI技术，对伴静脉狭窄的MS和慢性脑脊髓静脉不全症患者进行相关性研究，指出MS中脑灌注压和颅外静脉血流改变具有一致性，减少脑血流量，最终出现颈部血流量下降。由于静脉压力低，TCD在血管狭窄方面的诊断更有优势。故TCD检查可提示其血流动力变化，可作为LA和MS患者病情变化发展及疗效判定的一种重要的监测手段。

3.3 磁共振扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTl） DTI是在DWI基础上发展起来的一种水弥散成像技术，是目前惟一能在活体人脑组织显示白质纤维束的走行、方向、排列、紧密度、髓鞘化情况等信息的非侵入性手段。同时，也是反映白质结构完整性的指标，即判断脑白质疾病的严重程度及认知障碍发生机制。国内学者[33]对60例LA患者和30名正常老年人行DTI扫描。测量LA病灶区、对照组正常白质区的平均扩散系数（MD）、部分各项异性（FA）值研究表明：LA周围型症状越重，该病灶区的MD值就会越大，FA值降低幅度也随之增加。Schiavone等[34]研究证实，LA患者的DTI特征性改变。Rasha等[35]研究表明，DTI在MS中，病灶分数向异性（FA）变低，MD显著增加，较NAWM明显，尤其是侧脑室周围区。在检测MS组织损伤方面比常规MRI更具有敏感性。故DTI检查作为一种检查手段可用于脑白质疏松与MS疾病发展的筛查。

4 展望

MS患者常表现出时间与空间上的多次发作性，部分患者会由于某种原因而导致病情加重。认知损害在多发性硬化和脑白质疏松患者中常见，且累及患者日常生活、工作、学习等方面。单变量分析认为，老龄化、血压异常波动、糖化血红蛋白量、高同型半胱氨酸、颈动脉斑块及其狭窄、高胆固醇水平是脑白质疏松常见的危险因素。筛查有脑白质疏松高危因素的人群，减缓脑白质疏松严重性的进展，或可减少多发性硬化疾病的发生。重要的是应探究LA与MS的共同发病机制，从源头控制多发性硬化的发生、发展，以便早期发现、早期预防、延缓认知损害的进展和指导进一步的治疗。期待更多循证医学在此方面的研究。

［1］Hachinski VC，Potter Merskey H.Leukoaraiosis［J］.Arch Neurol，1987，44（1）：21-26.

［2］赵萍，王春雪，张玉梅，等.脑白质疏松患者的影像学表现与认知损害［J］.国际脑血管病杂志，2013，21（4）：299-304.

［3］Filippi M，Rocca MA.MR imaging of multiple sclerosis[J]. Radiology，2011，259（3）：659-81.

［4］Brown WR，Thore CR.Review:cerebral microvascular pathology in ageing and neurodegeneration［J］.Neuropathol Appl Neurobiol，2011，37（1）：56-74.

［5］ Chung CP，Wang PN，Wu YH，et al.severe white matter changes in the elderly with jugular venous reflux［J］.Ann Neurol，2011，69（3）：553-559.

［6］Chung CP，Hu HH.Pathogenesis of leukoaraiosis：role of jugular venous reflux［J］.Med Hypotheses，2010，75（1）：85-90.

［7］Varga AW，Johnson G，Babb JS，et al.White matter hemodynamic abnormalities precede sub-cortical gray matter changes in multiple sclerosis［J］.Neurol Sci，2009，282（1-2）：28-33.

［8］Beggs CB.Venous hemodynamics in neurological disorders: an analytical review with hydrodynamic analysis［J］.BMC Med，2013，11（1）：1-17.

［9］刘海超，刘瑞春，杜媛媛，等.解耦联蛋白4及其在中枢神经系统疾病中的作用［J］.国际脑血管病杂志，2011，19 （6）：471-475.

［10］Andalib S，Talebi M，Sakhinia E，et al.Multiple sclerosis and mitochondrial gene variations［J］.Neurol Sci，2013，330（1-2）：10-15.

［11］Szolnoki Z.Common genetic variants of the mitochondrial trafficking system and mitochondrial uncoupling proteins affect the development of two slowly developing demyelinating disorders，leukoaraiosis and multiple sclerosis［J］. Curr Med Chem，2010，17（30）：3583-3590.

［12］Szolnoki Z，Serly J，Kondacs A，et al.Evaluation of the genetic variants of kinesin motor protein in ischemic stroke ［J］.Stroke Cerebrovasc Dis，2009，18（5）：360-362.

［13］Avet J，Pichot V，Barthélémy JC，et al.Leukoaraiosis and ambulatory blood pressure load in a healthy elderly cohort study［J］.Int J Cardiol，2014，172（1）：59-63.

［14］Cramer SP，Simonsen H，Frederiksen JL，et al.Abnormal blood-brain barrier permeability in normal appearing white matter in multiple sclerosis investigated by MRI［J］. Neuroimage Clin，2013，4：182-189.

［15］胡学强，钟晓南.多发性硬化的轴索损伤及其机制［J］.中国现代神经疾病杂志，2012，12（2）：101-107.

［16］Gilmore CP，Donaldson I，BöL，et al.Regional variations in the extent and pattern of grey matter demyelination in multiple sclerosis：a comparison between the cerebral cortex,cerebellar cortex，deep grey matter nuclei and the spinal cord［J］.Neurol Neurosurg Psychiatry，2009，80（2）：182-187.

［17］蒋云，童兴剑，王萌，等.尿酸与多发性硬化发生和复发的关系［J］.中国神经免疫学和神经病学杂志，2013，20 （2）：97-100.

［18］Shih CY，Chen CY，Wen CJ，et al.Relationship between serum uric acid and cerebral white matter lesions in the elderly［J］.Nutr Metab Cardiovasc，2012，22（2）：154-159.

［19］Lee JY，Insel P，Mackin RS，et al.Different associations of white matter lesions with depression and cognition［J］. BMC Neurol，2012，12：83-91.

［20］Karadayi H，Arisoy O，Altunrende B，et al.The relationship of cognitive impairment with neurological and psychiatric variables in multiple sclerosis patients［J］.Int J Psychiatry Clin Pract，2014，18（1）：45-51.

［21］Mohammed Ali sahraian，Farnaz Etesam.Cognitive Impairment in Multiple Sclerosis［J］.Zahedan Journal of Reseach in Medical sciences，2014，16（1）：1-7.

［22］Ramagopalan SV，Dobson R，Meier UC，et al.Multiple sclerosis：risk factors，prodromes，and potential causal pathways［J］.Lancet Neurol，2010，9（7）：727-739.

［23］高关然，黄勇华，张微微，等.脑白质疏松与抑郁发生率的相关性研究［J］.中华老年心脑血管病杂志，2014，16 （7）：733-735.

［24］ Julia Berneiser，Julia Wendt，Matthias Grothe，et al.Impaired recognition of emotional facial expressions in patients with multiple sclerosis［J］.Multiple Sclerosis and Related Disorders，2014，4（3）：482-488.

［25］Testaverde L，Caporali L，Venditti E，et al.Diffusion tensor imaging applications in multiple sclerosis patients using 3T magnetic resonance:a preliminary study［J］.Eur Radiol，2012，22（5）：990-997.

［26］Scholz E，MtⅡler C.Multiple sclerosis：causes，Dignosis and Management［M］．NoVa Biomedical，2012：1-57.

［27］Kaechang Park，Yoshinori Nakagawa，Yasuhiko Kumagai，et al.Leukoaraiosis，a Common Brain Magnetic Resonance Imaging Finding，as a Predictor of Traffic Crashes［J］. PLOS One，2013，8（2）：1-6.

［28］ Abbas Mirshafiey，Babak Asghari，Ghalamfarsa，et al.The Significance of Matrix Metalloproteinasesin theImmunopathogenesis and Treatment of Multiple Sclerosis［J］. Sultan Qaboos University Med，2014，14（1）：13-25.

［29］Chutinet A，Biffi A，Kanakis A，et al.Severity of Leukoaraiosis in Large Vessel Atherosclerotic Disease［J］.American Journal of Neuroradiology，2012，33（8）：1591-1595.

［30］ Demirtas H，Ozkaynak C，Durmaz MS.Leukoaraiosis and carotid artery stenosis:evalution with CT angiography［J］. Comput Assist Tomogr，2013，37（3）：327-332.

［31］杨茜，廖书胜，陈红，等.脑白质疏松症患者脑血流动力学研究［J］.中风与神经疾病杂志，2010，27（4）：338-340.

［32］Blinkenberg M，Akeson P，Sillesen H，et al.Chronic cerebrospinal venous insufficiency and venous stenoses in multiple sclerosis［J］.Acta Neurol Scand，2012，126（6）：421-427.

［33］屈传强，郭守刚，郭洪志，等.老年人脑白质疏松症的弥散张量成像及其与认知功能的相关性［J］.中华医学杂志，2010，90（9）：624-627.

［34］Schiavone F，Charhon RA，Barrick TR，et al.Imaging agerelated cognitive．decline：A comparison of diffusion tensorandmagnetization transfer MRI［J］．Magn Reson Imaging，2009，29（1）：23－30．

［35］ Rasha Elshafey，Omar Hassanien，Mohamed Khalil.Diffusion tensor imaging for characterizing white matter changes in multiple sclerosis［J］．The Egyptian Journal of Radiology and Nuclear Medicine，2014，45（3）：881－888．

（收稿：2015-04-03 修回：2015-07-14）

1浙江中医药大学（杭州 310053）；2浙江省嘉兴市第二医院神经内科（嘉兴 310043）

张晓玲，E-mail:zhangxiaolin-jx@163.com