耳蜗螺旋神经节细胞的损伤和再生

赵振鹿乔月华丛涛李兴启杨仕明赵立东*徐州医学院附属医院耳鼻咽喉头颈外科（徐州006）解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科，解放军耳鼻咽喉科研究所（北京00853）



耳蜗螺旋神经节细胞的损伤和再生

赵振鹿1，2乔月华1丛涛2李兴启2杨仕明2赵立东2*
1徐州医学院附属医院耳鼻咽喉头颈外科（徐州221006）
2解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科，解放军耳鼻咽喉科研究所（北京100853）

【摘要】耳蜗螺旋神经节细胞（spiral ganglion cells，SGCs）为双极神经节细胞，是听觉传导通路的第一级神经元，其周围突与毛细胞相连，中枢突则参与组成听神经。螺旋神经节细胞在声音信号的传递与编码方面具有重要作用，容易在接触耳毒性药物、强噪声、神经营养因子（NTFs）缺乏、衰老、缺血-再灌注等因素而导致不可逆的损伤，并且引起听力损失。由于螺旋神经节细胞是高度分化的终末细胞，损伤后难以修复，使得神经性耳聋的治疗更加困难。研究发现神经营养因子和干细胞可以诱导死亡的螺旋神经节细胞再生（Regeneration）。本文将从螺旋神经节细胞的损伤机制和螺旋神经节细胞再生方面进行综述。

【关键词】螺旋神经节细胞；神经营养因子；凋亡；再生

Foundation item:National Natural Science foundation of china general project（81271082）; The national 973 program of major scientific research program stem cell project（2012CB967900）; The national 973 plan major scientific problem oriented project （2011CBA01000）; Cultivation and development of Beijing science and technology innovation base（z151100001615050) Declaration of interest:The authors report no conflicts of interest.

耳蜗螺旋神经节细胞(Spiral Ganglion Cells,SGCs)位于耳蜗骨螺旋板和蜗轴基部的骨性蜗螺旋管（rosenthal’s canal）内，主要包含Ⅰ型和Ⅱ型螺旋神经节细胞，前者约占95%，与内毛细胞形成突触；后者约占5%，与外毛细胞形成突触。多种因素如耳毒性药物、强噪声、神经营养因子（NTFs）缺乏、衰老、缺血-再灌注等均可引起螺旋神经节细胞不可逆的损伤。损伤机制主要有氧化应激损伤、凋亡途径损伤、受体通道和离子通道损伤、延迟性死亡等。螺旋神经节细胞的数量和功能状态是听觉信息传入的关键一环，对人工耳蜗植入治疗极重度感音神经性耳聋的效果也有重要影响。近些年，对耳蜗螺旋神经节细胞的凋亡和再生的研究一直是受到广泛关注，本文就这一领域的现状和进展进行综述。

1　螺旋神经节细胞的损伤机制

1.1氧化应激损伤

在正常生理状况下，细胞内氧化和抗氧化体系处于一种动态的平衡状态。机体存在两类抗氧化系统，一类是酶抗氧化系统，包括超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等；另一类是非酶抗氧化系统，包括维生素C、维生素E、谷胱甘肽、褪黑素、α-硫辛酸、类胡萝卜素、微量元素铜、锌、硒(Se)等。当细胞受到氧化损伤刺激后，体内氧自由基增加，抗氧化能力减弱，导致活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）或活性氮（Reactive Nitrogen Species ,RNS）堆积，使平衡被打破引起氧化应激。ROS包括超氧阴离子（O2-）、羟自由基（OH-）和过氧化氢（H2O2）等。RNS包括一氧化氮（NO）、二氧化氮（NO2）和过氧化亚硝酸盐（ONOO-）等。ROS可以诱发基因突变、DNA损伤、蛋白质变性和脂质过氧化，进而损伤溶酶体和线粒体等，最终导致细胞的氧化损伤[1]。

刘国辉[2]等用外源性ROS物质H2O2作为凋亡刺激分子作用于体外培养的SGCs，发现50μmol/L H2O2对SGCs有明显的毒性作用,并检测到线粒体的损伤和SGCs的凋亡。姜振东等[3]研究氧化还原因子-l（APE/Ref-l）在H2O2诱导耳蜗SGCs氧化损伤过程中的表达。发现随着加入H2O2浓度的升高，SGCs死亡率逐渐上升，当加入H2O2的浓度≥60μmol/L后，细胞的死亡率显著升高，这时APE/Ref-l在细胞核的表达则明显减弱。实验证实了H2O2可以引起SGCs发生氧化应激损伤，推测APE/Ref-l表达下降可能与SGCs受到氧自由基损伤有关，由此引发SGCs DNA修复能力和抗氧化损伤能力随之下降，细胞受氧化损伤程度进一步加重。研究发现，老年性聋也与氧化应激有关。Hongyan Jiang等[4]研究老年雄性CBA/J小鼠耳蜗内氧化应激反应，发现18月龄的小鼠，其耳蜗SGCs线粒体内凋亡诱导因子（AIF）和超氧化物歧化酶2（SOD2）大量减少；23个月后，SGCs内谷胱甘肽结合蛋白、4-羟基壬烯醛和3-硝基酪氨酸（分别产生羟基和过氧亚硝基）表达量增加。结果表明老龄化的耳蜗内SGCs发生了氧化失衡，启动了氧化应激反应，引起SGCs氧化损伤，导致听力下降。叶放蕾等[5]探讨椎基底动脉缺血-再灌注耳蜗组织损伤方式及损伤机制时发现，正常情况下耳蜗血管纹、毛细胞及SGCs内有诱导型一氧化氮合酶(iNOS)弱表达，而在缺血-再灌注损伤期间iNOS表达增强，同时检测到SOD活力下降，丙二醛含量升高，因此认为在耳蜗缺血-再灌注期间，自由基大量产生，引起SGCs等细胞发生脂质过氧化反应。

耳毒性药物是引起听力损伤的主要原因之一，并且在受损的内耳中可以检测到大量自由基，表明耳毒性药物可以诱导或加强耳蜗细胞氧化应激反应，使内耳细胞受损，听力下降。戴德[6]探讨氨基糖苷类抗生素导致小鼠耳蜗SGCs毒性作用的机理，发现庆大霉素能显著降低小鼠耳蜗SGCs中总超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性，使丙二醛含量升高，通过脂质过氧化反应引起SGCs损伤。顺铂是一种常用的抗肿瘤药物，在联合高迁移率族蛋白1 （HMG1）抗肿瘤的过程中，会产生严重的耳毒性作用。Li G等[7]研究发现顺铂可以引起耳蜗SGCs内HMG1表达增加，HMG1表达增加又会刺激iNOS表达上调，使之产生大量的自由基，引起SGCs损伤。Banfi B等[8]研究发现NADPH氧化酶3（NOX3）在SGCs内高度表达，是其他组织的50倍以上。当NOX3不与其亚基结合时，产生少量的ROS，当其被活化或与亚基结合时，可以产生大量的ROS，而顺铂可以增加NOX3的活性，使其产生大量的过氧化物，引起SGCs发生氧化损伤。Li A等[9]研究也发现顺铂可引起SGCs损伤，基因检测发现SGCs内抗氧化基因Slc7α11和氧化物酶基因Lpo表达增强，提示SGCs内发生了与活性氧增加有关的氧化还原失衡，顺铂引起SGCs的损伤与氧化应激有关。

噪声可以引起人听觉系统不同程度的损伤，引起噪声性听力损失的其原因除了机械损伤、血运障碍外，还与耳蜗内产生大量的氧自由基密切相关。Ohinata Y等[10]实验观察到噪声可引起SGCs结构破坏，数量减少，并在SGCs内检测到8-异前列腺素生成显著增加达30倍以上。而停止噪声刺激后，8-异前列腺素又迅速下降。8-异前列腺素是脂质过氧化的产物，它的增加标志着ROS的形成，SGCs发生了氧化损伤。研究报道NADPH氧化酶可以特异性的在SGCs内表达[8]，Ramkumar V等[11]研究发现在噪声环境下耳蜗内NADPH氧化酶含量显著增加，并产生大量的ROS，从而引起SGCs氧化应激损伤。常傲霜等[12]将大鼠暴露于110 dB SPL白噪声中6 h，连续10天，透射电镜观察到SGCs核染色质固缩、边集，线粒体嵴断裂、呈空泡状；SGCs内SOD活性降低，MDA含量显著增加。由此提示，噪声刺激下SGCs发生脂质过氧化反应引起自由基介导的氧化损伤。Inai S等[13]发现强噪声可引起耳蜗底回SGCs内iNOS表达量增加，SGCs数量减少。iNOS可以产生大量的NO，使SGCs发生氧化应激损伤。

2　凋亡途径损伤

细胞凋亡指为维持内环境稳态，由基因控制的细胞自主的有序的死亡，是一个主动的过程。当耳蜗遭到损伤因素侵袭时，凋亡途径被异常激活，可以使具有正常功能的SGCs死亡。研究发现，凋亡是损伤状态下SGCs死亡的重要方式。凋亡主要通过两条途径来实现：一条是外源性途径，又称为死亡受体途径，由特定的死亡配体（如Fasl，TNF）与细胞表面的死亡受体（如Fas，TNFR）相互作用介导，从而激活胞内的凋亡酶；另一条为内源性途径，又称为线粒体途径，通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活Cas⁃pase，从而引起细胞凋亡。

Caspase是一组在细胞凋亡过程中起着关键作用的酶。Caspase家族成员Caspase-3是凋亡过程中最关键的酶，是凋亡发生的执行者。在正常情况下Caspase-3以无活性的酶原形式存在，当Caspase-3被激活后，形成Caspase自我放大级联反应，裂解DNA损伤细胞。Caspase-3的激活通常预示着凋亡的发生。Feng H等[14]研究发现，水杨酸可引起SGCs凋亡，并在SGCs内检测到Caspase-3的激活。Fas是一种跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子（TNF）超家族成员，与其配体Fasl结合后，可以通过Fas-Fasl途径诱导细胞凋亡。Gu TW等[15]研究发现大剂量的谷氨酸可以诱导SGCs凋亡，并检测到Fasl的大量表达，提示谷氨酸可以通过Fas-Fasl途径诱导细胞凋亡。通常情况下，细胞的凋亡并不是由单一途径介导发生的，而是由多种凋亡相关基因表达调控，通过不同途径共同诱导细胞凋亡。Fu Y等[16]研究发现毒毛旋花苷可以诱导SGCs凋亡，并呈剂量-时间依赖关系。RT-PCR检测到多种凋亡相关基因家族的表达，如TNF-配体或TNF受体家族，Bcl-2家族，死亡结构域，p53家族等。TNF、Bcl-2和p53分别介导死亡受体通路、线粒体通路和p53相关通路。

内质网是细胞内蛋白质合成的主要场所，同时也是Ca2+的主要储存库。Caspase-12是Caspase蛋白家族中唯一一个位于内质网上的蛋白，内质网上Ca2+平衡的破坏或者是蛋白质的堆积都会诱导Cas⁃pase-12表达，介导细胞凋亡。薛秋红等[17]研究内质网应激反应与螺旋神经节细胞凋亡的关系时发现，强噪声可以引起SGCs凋亡，并在内质网上检测到了内质网应激蛋白Bip/Grp78和Caspase-12的大量表达，由此可见Caspase-12活化介导内质网应激也参与了噪声引起耳蜗SGC凋亡的过程。同时薛秋红[18]还发现，JNK通道也是SGCs凋亡的通路之一。噪声暴露后1 d、4 d、14 d组均可见螺旋神经节内P-JNK 和P-c-Jun的表达，P-JNK可以激活Caspase-3，产生细胞凋亡的蛋白酶级联反应，诱导SGCs凋亡。

3　经受体通道或离子通道损伤

螺旋神经节细胞上存在着多种受体通道和离子通道，这些通道对螺旋神经节细胞的生长发育，对声音信息的编码及传递起着重要作用。它们的异常会引起螺旋神经节细胞的损伤，引起听力下降。

α-氨基-3羧基-5甲基异恶唑-4丙酸（AMPA）受体和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体是成年SGCs上主要的兴奋性受体[19]。Rachel T等[20]研究发现谷氨酸可以激活SGCs上的NMDA受体，使Ca2+内流。激活后的NMDA受体又可以激活内质网上的RyR门控Ca2+通道，使其大量开放，通过外源性Ca2+诱导内源性Ca2+（CICR）释放途径，使内质网释放大量的Ca2+进入胞浆内，引起Ca2+超载。Ca2+超载可引起线粒体氧化磷酸化功能障碍，使胞浆内磷脂酶和蛋白酶等激活，导致细胞损伤。肖红俊等[21]探讨喹啉酸对大鼠螺旋神经节细胞的神经兴奋毒性作用，发现高浓度的喹啉酸可过度激活SGCs上的NMDA受体，引起神经兴奋性毒性，使Ca2+内流，Ca2+超载，引起SGCs死亡。γ-氨基丁酸(GABA)受体是SGCs上的抑制性受体，Koo JW等[22]研究GAB⁃AA受体β3亚基基因敲除的小鼠耳蜗螺旋神经节和前庭神经节生长发育情况，发现GABAA受体β3亚基基因敲除的小鼠与对照组相比SGCs发育不良，细胞胞体小，细胞数量少。认为GABAA受体β3亚基在SGCs生长分化过程中起重要作用。离子通道通过控制膜内外离子的流动，在维持内环境稳态方面起重要作用，研究发现SGCs上存在着钠通道和多种钾通道。肖红俊等[23]利用全细胞电压钳技术观察到顺铂对SGNs膜上钾通道有抑制作用，可以使SGNs钾通道失活，且成浓度依赖性。分析其原因可能是顺铂能引起SGNs上NOS表达量增加，使NO产生过多，NO是一种离子通道调节剂，可以抑制SGNs膜上钾通道，使螺旋神经节细胞动作电位的产生受到影响，导致听觉障碍，产生耳毒性。

4　延迟性死亡

Kong WJ等[24]研究发现卡那霉素可引起耳蜗毛细胞、SGCs和雪旺细胞损伤，不同细胞的损伤具有时间依赖性。SGCs和雪旺细胞早期损伤主要是由卡那霉素直接毒性作用引起的，随着毛细胞的丧失，雪旺细胞的损伤，SGCs会出现继发性的损伤加重，出现延迟性死亡，但其损伤机制并没有明确提出。在随后研究中，丁大连[25]、高可雷[26]在进行氨基糖苷类抗生素耳毒性研究时发现，选择性的破坏内耳毛细胞后，由于支持细胞可以发挥着类似胶质细胞的神经营养作用，只要支持细胞完整，SGCs仍会继续存活。由此推测，氨基糖苷类抗生素只有同时损害了内耳的毛细胞和耳蜗的支持细胞，才能真正导致SGCs延迟性死亡，其主要原因是丧失了必要的信号刺激和缺乏必需的神经营养因子的支持。

4.1螺旋神经节细胞的再生

螺旋神经节细胞属高度分化的终末细胞，凋亡后难以通过自身的分裂增生而补充，是导致感音神经性聋的主要原因之一。目前，人工耳蜗植入是治疗重度感音神经性聋最有效的方法，因为人工耳蜗主要是通过刺激螺旋神经节细胞而发挥作用的，所以人工耳蜗植入后听觉康复的效果与残存螺旋神经节细胞的数量密切相关。因此修复受损的SGCs或补充损失的SGCs成为治疗这类耳聋的关键。

Pamela C等[27]提出了两种可以取代丢失的SGCs的方法。第一种方法是把其他组织神经节神经元导入耳蜗，使其发挥SGCs的功能。第二种方法是通过诱导外源性的干细胞，如胚胎干细胞、神经干细胞或是永生的耳蜗细胞分化成有功能的SGCs。

将神经元或干细胞导入耳蜗的途径大致分为两种：一种是经圆窗途径将细胞直接注入鼓阶或中阶。这种方法的优点是对耳蜗损伤小，操作相对简单；缺点是导入的细胞在鼓阶内堆积成团，向蜗管或螺旋器等其他部位迁移的少。另一种方法是将细胞经内耳道直接注入前庭神经干或是耳蜗的蜗管内。注入前庭神经干的优点是移植细胞存活时间比较长，可达3个月；直接注入蜗管的优点是解决细胞迁移的问题。但这种方法的缺点是操作比较困难，容易造成前庭神经干和蜗管的损伤或断裂[28]。

要使导入的移植细胞替代损失的SGCs或是分化成SGCs，首先要解决的就是外源性组织或细胞存活的问题。Coleman B等[29]将小鼠的胚胎干细胞经圆窗直接注入鼓阶，检测到只有少量移植的胚胎干细胞可以在鼓阶存活4周以上。Hu Z等[30]将胚胎背根神经节（DRG）神经元和神经营养因子（NGF）一起导入成年小鼠耳蜗，6周后发现耳蜗内仍有存活的DRG神经元，存活DRG神经元轴突广泛生长；而对照组只导入DRG神经元的小鼠，耳蜗内却没有检测的存活DRG神经元。提示NGF能促进导入的DRG神经元存活并刺激其突起的生长。研究还发现生长的突起可以穿过蜗轴进入螺旋神经节，并与螺旋神经节形成突触连接，推测导入的DRG神经元可能会分化成为听觉系统的一部分。同时Hu Z等[31]向耳聋的成年小鼠耳蜗内导入经神经营养因子-2转染过的成年小鼠的神经干细胞，发现有极少数的神经干细胞可以在耳蜗内存活，并能迁移至听神经的感觉上皮、螺旋器和螺旋神经节。Lang H等[32]将小鼠的胚胎干细胞分别导入损伤内耳的蜗管、内淋巴和外淋巴后，发现只有蜗管内有少量的胚胎干细胞可以转化为成熟的神经元和神经胶质样细胞。指出蜗管内可以提供特殊的内环境促使胚胎干细胞分化为神经细胞。以上研究证实了替代SGCs疗法的可行性，NGF和蜗管提供的微环境可以使移植的细胞在耳蜗内存活，并发现干细胞在耳蜗内有分化成神经细胞的潜能。但分化成的神经细胞是不是SGCs，还需进一步研究确认。

Parker MA等[33]研究发现，将神经干细胞注入由噪声引起的损伤耳蜗鼓介后，神经干细胞可以穿过蜗管迁移至螺旋神经节，并分化成卫星细胞和Ⅰ型螺旋神经节细胞神经元。Cho YB等[34]用哇巴因建造豚鼠听神经病模型，SGCs大量损伤。随后将神经分化的人类间充质干细胞（hMSCs）注入耳蜗的鼓介内，6周后发现耳蜗每个回内SGCs数量普遍增加。用人类特有的细胞核抗体检测，证明增加的SGCs是由hMSCs分化而来；并且测得的ABR证实有听力的改善。Jang S等[35]研究也证实了hMSCs确实可以分化成SGCs。

Martinez-Monedero R等[36]指出许多哺乳类动物组织中的干细胞具有自我更新和修复损伤的能力，它们可以分化成多种类型的组织和细胞并可以通过增殖完成自我更新。研究发现新生小鼠的螺旋神经节形成的细胞球具有干细胞的性能，可以分化成神经元。由此提出了可以通过刺激自身内源性的干细胞使其分化成SGCs，完成对SGCs的修复和再生。Chen W等[37]研究发现从胎儿耳蜗中分离出的双能干细胞（hFASCs），可诱导成两种形态不同的耳细胞群体：耳上皮祖细胞（OEPs）和耳神经祖细胞（ONPs），在神经化条件下ONPs可形成双极细胞。将ONPs通过圆窗直接注入到由哇巴因引起的沙鼠听神经病动物模型动物的耳蜗轴内，发现植入的ONPs可异位成神经元细胞，使螺旋神经节内神经元的数量增加，并降低听神经病动物ABRs阈值。该实验进一步支持了可以通过植入内源性的干细胞恢复听觉神经元的功能，治疗感音神经性耳聋。

综述所述，多种因素可引起螺旋神经节细胞发生不可逆的损伤，损伤的机制主要有氧化应激损伤、凋亡途径损伤、受体通道和离子通道损伤、延迟性死亡等。研究螺旋神经节细胞损伤的机制，阻断或干扰SGCs损伤途径，给予相应的保护治疗，如抗氧化剂和凋亡抑制剂的应用等，可以保护螺旋神经节细胞使之免受损伤。神经营养因子和干细胞可以促使螺旋神经节细胞的存活和再生已得到证实，近来研究也取得了很大的进展，但干细胞治疗仍面临着许多难题：如怎样提高植入干细胞的存活时间，怎样通过简单的方法使植入的干细胞更多的向蜗管内迁移，如何提高干细胞分化成螺旋神经节细胞的概率，如何保证再生的螺旋神经节细胞能与毛细胞和听神经之间形成完整的听觉通路等。虽然目前干细胞内耳移植仅限于动物实验阶段，但干细胞治疗的前景是美好，相信未来干细胞治疗会为感音神经性聋患者带来新的福音。

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·临床研究·

Injury and Regeneration of Spiral Ganglion Cells in the Cochlea

Zhenlu Zhao1，2,Yuehua Qiao1,Tao Cong2,Xingqi Li2,Shiming Yang2,Lidong Zhao2*
1 Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery,Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College,Xuzhou 221006,China.2 Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery,Chinese PLA General Hospital,Institute of Otolaryngology,Beijing 100853,China
Corresponding author:ZHAO LidongEmail:plagh@126.com

【Abstract】The cochlear spiral ganglion cells (SGCs) are bipolar ganglion cells,which are the first neurons in the auditory transduction pathway.Their peripheral processes are connected with the hair cells,while the central processes form the auditory nerve.Spiral ganglion cells play an important role in sound signals transmission and coding.When exposed to ototoxic drugs,intense noises,loss of neurotrophic factors (NTFS),aging,ischemic injury and other damaging factors,these cells can be irreversibly damaged and cause hearing loss.As the spiral ganglion cells are highly differentiated cells,their injury is difficult to repair,making treatment of neurosensory deafness difficult.It has been found that neurotrophic factors and stem cells can induce regeneration among dead spiral ganglion cells.This article will summarize on damaging mechanisms and regeneration of spiral ganglion cells.

【Keywords】Spiral ganglion cells; Neurotrophic factor;Apoptosis; Regeneration

收稿日期：（2016-01-04）

通讯作者：赵立东，Email:plagh@126.com

作者简介：赵振鹿，硕士，研究方向:胆红素对耳蜗毒性的作用

基金项目：国家自然科学基金面上项目（81271082）；国家973计划重大科学研究计划干细胞项目（2012CB967900）；国家973计划重大科学问题导向项目（2011CBA01000）；北京科技创新基地培育与发展专项（z151100001615050)

DOI:10.3969/j.issn.1672-2922.2015.04.009

【中图分类号】R764.4

【文献标识码】A

【文章编号】1672-2922（2016）01-43-6