深入探究干燥综合征的发病机制

张昊泽 张奉春

●述 评

深入探究干燥综合征的发病机制

张昊泽 张奉春

原发性干燥综合征（primary sjogren’s syndrome，pSS）是一种累及外分泌腺为主的自身免疫病，可累及全身各个器官，发病率为0.29%～0.77%，且呈上升趋势[1]。国际上关于pSS研究日益增多，但我国对其研究仍然较少，无论广度和深度均需进一步加强。

1 探索pSS发病的可能诱因

自身免疫病的发生常与遗传易感、环境触发、自身免疫等多种因素有关[2]，pSS作为一类经典的自身免疫病，亦具有上述特征。

1.1 基因及表观遗传学异常 基因研究是探索pSS可能发病途径的一种强有力的研究方法。既往研究表明，干扰素调节因子5（IRF5）、信号传导子及转录激活子4（STAT4）可能参与pSS的发生发展，我国及欧美先后开展的关于pSS全基因组关联分析技术（genome wide association study，GWAS）研究证实了上述基因位点在pSS中的作用。

欧美GWAS研究表明，在主要组织相容性复合体（MHC）区域的HLA－DQB1及非MHC区域的IRF5、STAT4、淋巴细胞酪氨酸激酶（BLK）、IL－12A、TNIP1[肿瘤坏死因子α诱导蛋白3（TNFAIP3）相互作用蛋白]、CXC家族趋化因子受体5（CXCR5）位点与pSS相关[3]。我们既往的研究显示，2个位于MHC区域的位点和3个位于非MHC区域的位点（GTF2I、STAT4和TNFAIP3）与pSS相关[4]，通用转录因子Ⅱ－Ⅰ（GTF2I）与中国汉族人群pSS相关。GTF2I基因编码通用转录因子IIi是一种多功能磷酸化蛋白，可调节基因的转录活性。有研究表明，GTF2IRD1－GTF2I所在的7q11.23倒位（inverstion）、微缺失（microdeletion）或结构变异的神经认知缺损密切相关[4]。

上述研究提示固有免疫系统的活化（IFN）、B细胞活化（CXCR5、BLK）、T细胞活化（HLA、IL－12A）、神经精神认知（GTF2I）有可能参与了疾病进展。由于GWAS发现常见变异对疾病的遗传度解释不足5%～20%，且不涉及基因功能，因此尚需在其研究基础上，采用二代测序等方法，对一定数量pSS患者进行候选基因目标测序，筛选出pSS相关的罕见变异，继而扩大样本量重复验证，对相关位点进行生物学功能研究，才能最终确定导致pSS发生的重要基因及相关信号转导通路。

此外表观遗传学，如DNA甲基化、组蛋白乙酰化、微小RNA修饰调节功能异常，均可能参与了pSS的发生，这些研究的开展将进一步阐释和完善pSS致病机制。

1.2 环境因素 目前认为一个遗传易感性个体可先于疾病早期分泌多种自身抗体，并在多种环境因素刺激下最终诱发自身免疫病的产生[2]。现有研究倾向于一些病毒感染与pSS发病有关，如EB病毒、巨细胞病毒、HCV、HBV、柯萨奇病毒等，但多数病毒与pSS的研究往往不具有可重复性。Kivity等[5]对感染与pSS发病关系进行了系统回顾，发现EB病毒早期抗原（EA）与pSS显著相关。Iwakiri等[6]的研究表明，EBV编码的小RNA可与SSA、SSB结合形成复合物，促进Ⅰ型IFN的产生及固有免疫的活化。Croia等[7]的研究表明，EBV感染与唾液腺异位生发中心形成有关，并促进自身反应性B细胞的增殖与活化。EBV可能是pSS发病的一个重要的潜在诱发因素，值得我们进一步深入研究，将有助于pSS的预防和治疗。

1.3 神经－内分泌网络的调节异常 临床上pSS患者常表现为口眼干、乏力、关节痛，错综复杂的神经－内分泌网络调控异常可能导致了上述表现。研究表明，pSS患者较健康人群分泌的促肾上腺皮质激素和皮质醇不足，下丘脑－垂体－肾上腺轴的调节异常促使了pSS患者乏力、抑郁倾向的发生[8]。pSS常发生于围绝经期及绝经后女性，提示pSS的发病与性激素水平有关，这一观点在过表达视网膜母细胞瘤结合蛋白P48（pbAp48）转基因小鼠模型中得到证实，这些小鼠更易发生口眼干、淋巴细胞浸润及更易产生抗SSA抗体、抗SSB抗体等抗体[9]。一些细胞因子（如IFNγ）的分泌也可能在神经－内分泌调节中发挥一定作用，加重患者的躯体症状。pSS患者病程较长，口眼干症状不易缓解，长期生理不适易使患者出现焦虑抑郁状态。对pSS患者心理状态评估及相关神经内分泌调节机制的研究，将有助于改善患者生活质量，及时进行必要的心理干预。

2 重视免疫细胞在pSS发病中的作用

固有免疫及获得性免疫系统中的免疫细胞及相关细胞因子在pSS的发生中发挥重要作用，具有一定复杂性。如在固有免疫反应中，树突状细胞（DC）可以存在于pSS患者的唇腺组织中，其中浆细胞样DC表达TLR7和TLR9，其接受病毒抗原刺激后可产生高水平Ⅰ型IFN，促进炎症反应[10]。有研究表明NK细胞可以分泌IL－22，IL－22在pSS发病过程中具有促炎作用，促进疾病早期阶段组织中的炎症反应[11]。

pSS患者体内可以产生多种自身抗体，往往伴有高免疫球蛋白血症，B细胞清除及B细胞活化因子（B－cell－activating factor,BAFF）拮抗剂治疗的pSS临床试验初步证明其有效，提示pSS与B细胞的过度活化有关。研究表明，BAFF可以促进B细胞的成熟、增殖，血清中BAFF水平与抗SSA抗体、抗SSB抗体具有相关性；唾液腺组织中可见BAFF表达。目前研究认为，B细胞除了可以分泌产生抗体，尚有一部分B细胞具有免疫调节作用，这种调节性B细胞可以分泌产生IL－10，具有负向调节功能。pSS患者调节性B细胞比例及功能是否正常，尚有待进一步研究。

尽管B细胞过度活化在pSS发展中发挥重要作用，T细胞也不仅仅作为旁观者出现，各个T细胞亚群可以浸润到炎症组织中，或通过细胞间接触及分泌细胞因子促进B细胞成熟、分化。pSS患者唾液腺组织中Th1/Th2表达失衡，以Th1分泌的IFNγ过表达为主；唾液腺组织中亦高表达Th17分泌的IL－17，且可能与组织损伤的严重程度有关；滤泡辅助T细胞主要分泌IL－21,可以促进生发中心的形成及B细胞向浆细胞的转化；调节性T细胞在维持免疫稳定状态中发挥着关键作用，有研究表明pSS患者的唾液腺组织中调节性T细胞与炎性细胞浸润程度呈正相关，说明调节性T细胞通过反馈调节使炎症反应处于可控范围[12]。

近些年随着基础免疫学研究的不断深入扩展，新的免疫细胞亚群不断涌现，各种免疫细胞及其分泌的细胞因子形成复杂的免疫调节网络，这些新的发现有助于我们结合pSS患者的临床特点，进一步完善pSS致病的免疫调控机制。

3 建立标准的pSS动物实验模型有助于深入研究

pSS发病机制尚未完全阐明，诸多研究无法在患者体内开展。因此可以通过构建pSS动物模型探索其发病机制及寻找合适的治疗靶点。

pSS小鼠模型可分为自发型和基因敲除/转基因小鼠两大类。前者主要包括（NZB/NZW）F1、MRL/lpr、NFS/ sld小鼠等；后者主要包括IL－10、IL－12、BAFF转基因鼠等[13]。近期Lin等[14]通过将唾液腺的蛋白纯化提取后免疫野生型或IL－17A基因缺失（IL－17KO）的C57BL/6小鼠成功建立实验性pSS小鼠模型，免疫后的模型小鼠唾液分泌减少，血清中抗体水平显著升高，颌下腺呈现组织破坏并伴有以Th17为主的大量淋巴细胞浸润，揭示了Th17在pSS发病机制中的重要作用及其调控机制。

由于pSS发病机制复杂，许多小鼠模型难以模拟pSS全貌，导致许多结果无法在pSS患者中重复。pSS的临床研究与pSS小鼠模型的建立是相辅相成、相互促进的过程。理想pSS小鼠模型的建立，将成为研究pSS发病机制、寻找潜在治疗靶点的有力工具。

4 未来与展望

pSS的发生是一个多因素共同参与且相互影响的复杂过程，遗传易感、环境诱发、免疫异常激活等各个环节尚有诸多问题并未明确阐明。针对pSS发病机制的研究亦将加深对pSS的理解与认识，能从多个环节阻止pSS的发生发展，从而达到预防与治疗的目的。

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（本文转载自《中华内科杂志》2015年第54卷第11期）

100730 北京，中国医学科学院；北京协和医学院；北京协和医院风湿免疫科

张奉春，E-mail：zhangfccra@aliyun.com