老年腹泻-腹水-血三系下降1例分析

夏晓茹 陈向荣 廖秋眉 朱小春

●病例报告

老年腹泻-腹水-血三系下降1例分析

夏晓茹 陈向荣 廖秋眉 朱小春

患者男，74岁。既往可疑“肝炎”病史（具体不详），个人史、家族史无殊。2012年5月28日因“反复腹泻、血三系下降半年”收住我院消化科。患者半年前无明显诱因下出现腹泻，黄色稀水便，10余次/d。至当地医院就诊，因查血小板（PLT）62× 109/L，未行肠镜检查。当时血白细胞（WBC）和Hb正常，白蛋白（ALB）41.8g/L，血清总蛋白（STP）73.8g/L，ALT、AST和胆红素正常。遂至上海某三甲医院消化科，查PLT 40×109/L，WBC、Hb均正常；腹部CT增强扫描提示升结肠壁增厚；肠镜提示回盲部黏膜自然出血（未活检）；诊断“胃肠功能紊乱可能”。查抗核抗体（ANA）谱系列阴性；腹部B超检查提示肝实质回声改变，门静脉高压（内径14mm），脾肿大；结合“肝炎”病史，血液科诊断“肝硬化失代偿期，继发血小板减少”，予升血小板等药物治疗无效。5月11日复查血常规：WBC 2.57×109/L，Hb 89g/L，PLT 54×109/L；肝功能：ALB 29.6g/L，ALT 61U/L，STP、AST均正常；B超检查提示腹腔积液。后就诊我院血液科，诊断“肝硬化失代偿期”，转诊消化科，拟“腹泻待查：感染性？炎症性肠病？骨髓异常增生综合征？”收住入院。患者入院予禁食后，腹泻稍有好转。查体：皮肤巩膜无黄染，脾肋下2cm，移动性浊音可疑阳性，双下肢凹陷性浮肿。辅助检查：血常规：WBC 3.09×109/L，Hb81g/L，PLT 38×109/L；游离血红蛋白＜2mg/dl；尿常规、大便常规、大便培养均阴性；肝功能：ALB 24g/L，ALT 151U/L，STP、AST、胆红素正常；肝抗原谱、肝炎系列、肝储备功能、肝纤维谱和出凝血时间均基本正常；腹水常规：漏出性，血清-腹水白蛋白梯度（SAAG）提示门静脉高压性腹水；胸部CT检查：心包、两侧胸腔积液。胃镜检查：慢性非萎缩性胃炎伴糜烂；病理检查：“胃窦胃体”轻-中度慢性萎缩性炎伴灶区肠化。肠镜检查：盲肠糜烂性病变；病理检查:（1）“回肠”黏膜轻-中度慢性炎；（2）“盲肠”“直肠”黏膜均为轻度慢性炎伴灶区出血；（3）刚果红染色均未见淀粉样物质。（4）消化内镜活检组织行免疫组化：胃窦胃体、盲肠、直肠均CD20++++；回肠黏膜CD20-，以上标本CD3+CD4+CD5++CD8+，CD21-CD23-CD25-。骨髓细胞学提示骨髓增生活跃骨髓象，肠道病理检查提示淋巴细胞浸润，考虑结缔组织病可能，予查：IgG 23.50g/L，补体C3 0.19g/L，ANA（+）S1：1 000，抗ds-DNA阴性；IgA、IgM、C4、ESR均阴性；抗ENA系列均阴性；ANCA（-）；抗人球蛋白试验阳性；抗磷脂抗体（-）；狼疮抗凝物1.36；β2糖蛋白1抗体73.50RU/ml；其他如PPD试验、甲状腺功能、肿瘤标志物系列均阴性。

综合上述检查结果，诊断考虑“结缔组织病”，转风湿免疫科。门静脉MRV提示门静脉高压，未发现门静脉血栓；心超检查提示轻度主动脉瓣反流，心包积液；根据2009年美国风湿病学会提出的诊断标准，诊断为“系统性红斑狼疮（SLE），血液系统受累，狼疮相关性肠病，多浆膜腔积液”。予甲基强的松龙针80mg，1次/d，并加用环磷酰胺，患者腹泻症状改善，但血三系及腹水情况无明显好转，将甲基强的松龙针改用250mg冲击治疗3d，同时联合静脉注射丙种球蛋白、霉酚酸酯，并继续环磷酰胺联合免疫治疗，患者上述症状好转，予以出院。2个月后当地复查时患者腹泻症状消失，血三系正常，无浆膜腔积液。最后诊断“SLE，血液系统受累，狼疮相关蛋白丢失性肠病”。

讨论本例为老年男性，以反复腹泻起病，经检查发现腹水、血小板下降、门静脉高压、脾肿大，且B超检查提示腹腔积液，既往有可疑“肝炎”病史，故考虑肝硬化失代偿期临床表现。但深入思考，疑点颇多。

首先，肝功能减退（失代偿）和门静脉高压是肝硬化发展的两大后果。患者虽然门静脉压力升高明显，脾肿大，但胃底食管静脉无曲张，出凝血时间正常，且肝储备功能正常及生化指标升高不明显，再加上影像学检查结果，肝硬化所致门静脉高压诊断不成立，需考虑肝前性和肝后性因素。经影像学检查，布加综合征等肝后性因素逐一排除。肝前性主要原因有血栓、肿瘤、门静脉先天畸形和血管炎等，结合患者分析，肿瘤性疾病及结缔组织病因素有待明确。第二，多发性骨髓瘤好发于老年男性，继发淀粉样变时临床可有反复腹泻、肠镜下黏膜出血征象和脾肿大等症状，同时可致门静脉高压。但骨髓瘤患者骨髓浆细胞应＞10%并伴有质的变化，免疫固相电泳提示单克隆增生，继发淀粉样变通过组织病理学行刚果红染色可确诊。至此，肠镜下取得病变部位做病理学检查成为明确诊断的重要出路。该患者内镜检查见肠道黏膜慢性炎伴出血，病理检查提示淋巴细胞灶性浸润，刚果红染色（-），骨髓细胞学检查亦基本正常，无骨髓瘤、淀粉样变依据。第三，反复腹泻是该患者的主要临床表现。腹泻的发病机制分渗透性、分泌性、渗出性和胃肠动力失常，其病因各不相同。近年来，消化病学者逐渐关注反复腹泻与显微镜下结肠炎（包括淋巴细胞性结肠炎和胶原性结肠炎）的关系[1-2]。该病表现为反复水样泻，结肠镜下未见明显异常，仅直肠活检见肠黏膜淋巴细胞浸润或胶原沉积。该患者的早期临床表现和肠镜肉眼观察、直肠活检病理所见符合该病表现。但该病多出现在老年女性，有非甾体抗炎药物史，且无白蛋白代谢异常或丢失。尽管可能存在肠道免疫异常，用糖皮质激素治疗有效，但无自身抗体异常。该患者的后期临床表现与之不符。患者PPD阴性，SAAG提示腹膜炎或腹膜感染迹象，免疫组化表现为CD20阳性细胞浸润直肠，这些无法用传统的淋巴细胞性肠炎、慢性肝病和肝硬化等解释。结合血三系下降、ANA（+）和免疫学异常等，诊断考虑“SLE”。某些淋巴细胞性肠炎是否为SLE肠炎临床表现之一，需要思考与鉴别。

SLE是一系统性免疫疾病，育龄期女性多发，临床表现多样，据报道10%～22%的患者有胃肠道症状、其中约30%以胃肠道表现为首发症状[3-4]。SLE所致胃肠道病变主要为肠系膜血管炎、SLE肠炎和假性肠梗阻。SLE肠道受累的主要病理学改变包括黏膜层以淋巴细胞为主的炎症细胞弥漫浸润，黏膜下层血管明显增生、扩张和充血，以及部分血管壁破坏[5]。从本例特点来看，患者为老年男性，是SLE少发人群。病初仅表现反复腹泻，症状隐匿，ANA（-），给诊断带来一定困难。监测及复查自身抗体阳性后，诊断考虑SLE组织浸润表现，但CT和内镜下所见缺乏特征改变，病理结果无明显黏膜下血管改变，故典型的SLE肠炎或血管炎诊断并不成立。是否为其他病因所致或为SLE肠道受累的特殊类型？回顾病史发现，实验室检查中变化最明显的是血清白蛋白水平和腹水。当地和上海某三甲医院检查时，患者血白蛋白水平正常，未发现明显腹水；入住我院后出现明显的低蛋白血症和大量腹水，患者进食基本正常，肝功能无明显异常，尿常规未发现明显蛋白尿，肠道丢失可能性最大，故诊断“蛋白丢失性肠病”。其病因主要见于感染如结核、寄生虫等；非感染性因素有肠淋巴瘤、结节病和结缔组织病等。

蛋白丢失性肠炎是SLE肠道受累的临床罕见表现，中国SLE人群发生率约3.2%[6]，易被忽视。它是多种复杂因素所致蛋白从肠道丢失的临床综合症，通常ANA（+），以斑点型为主，且有明显的低补体血症[7]。蛋白丢失性肠炎发病机制不明，临床表现有明显腹泻、以稀水样便为主，日均2～10次不等，约96%存在典型的低蛋白血症，有文献报道从起病到确诊为SLE的病程可达数年之久[6，8-9]；有研究[10]指出高脂血症、低蛋白血症和SSA是蛋白丢失性肠炎的独立危险因素。此外，影像学提示局部肠壁水肿，内镜下部分可见局部黏膜增厚、水肿或非特异性炎症；组织学病理可见黏膜细胞增生、炎症细胞浸润、淋巴管扩张、黏膜萎缩和血管炎改变等[11]。研究指出，个别患者血清ALB水平正常，但也不能排除蛋白丢失性肠炎的诊断。此外，存在部分蛋白丢失性肠炎患者的组织病理学结果正常，表明自身免疫性肠病的病变可能是阶段性或斑片状的。组织病理学特征和自身抗体阳性表明免疫介导的炎症反应就是蛋白丢失性肠炎最可能的发病机制，淋巴管扩张可能是偶然现象，血管炎更是罕见现象。本例患者初诊时ALB水平正常，无其他不适主诉和临床表现，蛋白丢失性肠炎易被忽视。后因疑似肝炎后肝硬化失代偿期所致腹泻、低蛋白血症，多次行肠镜检查，但因无局部病变而未行组织病理学检查，错失诊断时机。虽无镜下表现，但肠组织病理学检查可见灶区淋巴细胞浸润，符合蛋白丢失性肠炎组织病理学节段病变的特征表现。因此，在内镜观察下无论是否存在明显病灶，病理活检有较高的临床诊断价值，应积极开展大规模活检，以减少疾病的漏诊率和误诊率，必要时行免疫组化帮助诊断。同时，SLE是T细胞免疫紊乱持续激活B细胞产生大量抗体的自身免疫病，肠镜病理所见的结肠黏膜CD20细胞浸润为主，符合这一病理机制，这些细胞可能是活化的B细胞。该患者肠道病变无肠黏膜炎和血管炎特征改变，是否仍为SLE肠道病变的早期表现，或为独特的某种病理特征改变，有待今后复查明确。

蛋白丢失性肠炎对大剂量的激素反应良好[12]，部分患者需加用免疫抑制剂环磷酰胺或硫唑嘌呤[13]。本例患者经足量激素和霉酚酸酯治疗2个月后，腹泻症状消失，实验室指标逐渐恢复正常、病情稳定，支持该诊断。

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2015-03-17）

（本文编辑：陈丹）

325000 温州医科大学附属第一医院风湿免疫科（夏晓茹、廖秋眉、朱小春），消化科（陈向荣）

陈向荣，E-mail：doctorcxr@ 126.com