他达拉非每日一次方案治疗男性勃起功能障碍的研究概述

朱朝辉许文平综 述. 华中科技大学同济医学院附属协和医院泌尿外科（武汉　4300）；. 礼来苏州制药有限公司医学部



他达拉非每日一次方案治疗男性勃起功能障碍的研究概述

朱朝辉1许文平2综 述
1. 华中科技大学同济医学院附属协和医院泌尿外科（武汉430022）；2. 礼来苏州制药有限公司医学部

勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）常见于年龄超过40岁的中老年男性，即持续不能达到或维持足够勃起以完成满意性交，严重影响患者及配偶的生活质量［1］。对于ED的治疗经历了很多阶段，20世纪90年代随着5型磷酸二酯酶（phosphodiesterase type 5，PDE5）抑制剂的面世，主要的治疗方式逐渐转变为口服PDE5抑制剂。西地那非是1998年3月美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市的第一个PDE5抑制剂，继而是伐地那非。他达拉非（按需口服）于2003年被美国FDA批准上市，该药上市以来受到ED患者及其伴侣的广泛好评与偏爱，2008年更增加了新的用法用量，即2.5 mg或5 mg 每日一次服药方案。

本文主要针对他达拉非［生产厂：Lilly del Caribe， Inc.（波多黎各）；规格：2.5mg（注册号H20130360）和5mg（注册号H20130361）］每日一次治疗男性ED的药代学、临床有效性、安全性（包括短期和长期）的中外文献资料进行总结，他达拉非每日一次在临床实践中可广泛用于不同病因（包括精神心理因素和器质性因素）引起的不同程度的ED的治疗，且与按需服用相比，具有独特的优势与特点。

一、ED流行病学概述

1995年，全球男性约1.52亿人患有不同程度的ED，其中约8 000～9 000万人来自亚洲，预计到2025年全球ED患者将达到3.22亿，患者数量上升幅度近1.7亿，其中1.13亿ED患者将来自亚洲［2］。发展中国家如亚洲、非洲和南美洲，男性ED患者数量上升最快。基于近年来大量公开发表的有关ED的英文流行病学资料，性功能障碍性医学定义/流行病学/风险因素的国际咨询委员会（International Consultation Committee for Sexual Medicine on Definitions/ Epidemiology/Risk Factors for Sexual Dysfunction）报告提示ED患病率与增龄密切相关：小于40岁的年轻男性患病率仅为1%～10%；年龄在40～49岁的男性患者患病率为2%～9%，最高可达15%；年龄在60～69岁之间的男性患者患病率为20%～40%，而70岁以上的男性患者发病率则高达50%～100%［3-8］。美国麻省男性增龄研究（Massachusetts Male Aging Study，MMAS）于1987～1989年对波士顿11个城镇的1 290名男性进行问卷调查，结果发现40～70岁男性ED的发病率为52%，其中轻度ED的发病率为17%，中度ED的发病率为25%，重度ED的发病率为9%。中、重度ED的发病率随年龄增长而明显增加，40～70岁男性重度ED的发病率为5%～15%［9］。我国约有1亿男子患有不同程度的ED，特别是40～65岁男子中的发病率可超过50%。国内冷静等2000年对上海市1 582例中老年男性的流行病学调查其结果显示，40～70岁的发病率为61.8%，70岁及以上的发病率达86.3%，高于美国的患病率，且ED的发病年龄还呈现年轻化趋势。除年龄外，其他影响ED的危险因子主要有：高血脂、高血压、糖尿病、良性前列腺增生、肥胖、药物、心脑血管事件与疾病、神经精神心理因素、手术、创伤、饮酒吸烟史等［10］。陈思娇等对100例60岁以上的有固定性伴侣的已婚中国老年男性患者分析了一些基础疾病与勃起功能［用勃起功能国际指数（IIEF-5）进行评估］之间的相关关系。结果显示ED发生率最高的基础伴随疾病分别为糖尿病和血脂异常。相关性分析显示：患者年龄、血脂异常、冠心病、高血压、肥胖、良性前列腺增生、糖尿病和长期服用降压药物与勃起功能评分之间呈负相关，只有高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）与勃起功能评分之间呈正相关，为保护性因素。这一结果与国内外的多数文献报道一致［11-14］。

二、他达拉非的临床药理学特性

他达拉非是一种主要在阴茎海绵体组织特异性表达的高选择性PDE5抑制剂［15］。他达拉非对PDE5的抑制提高了环鸟苷酸的水平，从而增强平滑肌放松，加大阴茎海绵体血管扩张和血流，而后者是引发和维持阴茎勃起的关键因素［16-18］。这种用药方案配合他达拉非的药效学特性，提示小剂量的他达拉非配合更为优化的给药方案可望用于ED的长期慢性安全有效治疗。他达拉非的半衰期为17.5h，是市场上现有的其他几个短效PDE5抑制剂（西地那非或伐地那非的半衰期约为4h）半衰期的4倍之多，此点药代动力学特性可能也使得他达拉非非常适合每日一次的口服方案治疗ED。对于连续或间断服用20 mg他达拉非每周至少2次的男性来说，他们的周积累用药是相似的。根据药物代谢动力学资料显示，他达拉非每日一次5 mg预期可达到治疗水平血药浓度，并且可在24h给药间隔期内得以有效维持。他达拉非2.5 mg和5 mg每日一次的安全性和疗效与既往有关按需服用10 mg和20 mg他达拉非的研究结果是相似的［19-21］。

三、他达那非每日一次的临床有效性、安全性和耐受性

药物疗效上，2005年Moore等做了一个Meta分析，3种PDE5抑制剂西地那非、他达拉非和伐地那非对于ED的改善比例分别为76%、75%和71%，性生活成功率分别为65%、62%和59%［22］。他达拉非与其他PDE5抑制剂相比，优点在于药物半衰期长（17.5h），药效持久稳定，患者可针对自身需求选择每日一次的灵活方便个体化用法，药效不受饱食（高脂饮食）及饮酒等因素的影响。且进一步研究显示，他达拉非对ED患者的生理心理也有不同程度的积极影响，继而改善其与性伴侣的关系与生活质量，有助于家庭关系的稳定［23， 24］。

六项随机双盲安慰剂对照临床研究中对1 913例患者数据进行综合分析，评估了他达拉非2.5 mg或5 mg每日一次连续12周用于不同特征及不同合并症ED患者的疗效性和安全性［19］。将1 913例病史≥3个月的男性ED患者分为每日一次安慰剂组（n=596）、他达拉非2.5 mg组（n=394）或他达拉非5 mg组（n=923）。与安慰剂相比，他达拉非两个剂量均可显著改善性生活日记3（SEP3）［最小二乘法（LS）得分平均改变：17.8%和23.6%］和勃起功能国际指数-勃起功能（IIEF-EF）得分（LS得分平均改变：4.2 和5.4，P＜0.01）。他达拉非2.5mg及5mg均可使患有高血压（LS得分平均改变4.3和4.7分、心脏疾病（LS得分平均改变7.0和6.3分）或高脂血症（LS得分平均改变5.3和5.8分）的ED患者IIEF LS平均分改善≥4。治疗期间最常见的不良事件是头痛、鼻咽炎、背痛/肌痛、消化不良和流感样症状，这些不良事件的发生率和已知的他达拉非按需治疗相似［25］，未发现意外的安全事件。他达拉非每日一次2.5 mg或5 mg耐受性良好，能显著改善临床轻度ED（54.3% 和74.8%）、中度ED（51.3%和63.1%）或重度ED （33.7%和44.5%）。

国内徐伟东等［26］对98例ED患者随机分成两组，一组接受他达拉非5 mg每日一次治疗（n=60），一组20 mg按需服用（n=38），总试验时间为12周。采用IIEF-5评分及SEP评估药物有效性，同时观察研究药物安全性及耐受性。结果显示他达拉非5 mg组和20 mg组IIEF-5评分分别提高8.1分和7.9分，SEP2回答“YES”的治疗前后百分率分别为51.3%、82.6%和49.2%、84.9%。两组不良反应发生率类似，以面部潮红和头痛相对常见，未观察到严重不良事件。武志刚等［27］对124例ED患者随机分为两组，他达拉非组（n=62）和复方玄驹胶囊组（n=62），分别接受为期3个月的治疗，随后随访6个月。在治疗前后及随访6个月后记录各组患者IIEF-5评分及患者性生活日记中插入和保持勃起的成功率并比较研究。药物治疗后，患者日记中插入和保持勃起的成功率大幅度增高，他达拉非组优于复方玄驹组。治疗后及随访后两组间差异有统计学意义。长期小剂量口服他达拉非可以有效改善患者的勃起功能和性交成功率，提高患者性生活质量，其疗效高于复方玄驹组。口服他达拉非有效的患者在停药6个月后仍有效，或许在停药更长的时间内仍然有效。一项随机、双盲、安慰剂对照研究筛选了按需治疗的1 021例患者（包括西地那非100 mg按需，他达拉非20 mg按需，伐地那非20 mg按需）［28］，之后对部分反应的623名患者采用他达拉非2.5 mg或5 mg治疗。通过IIEF和SEP进行评估，他达拉非每日一次治疗明显优于安慰剂组（P＜0.01），与按需治疗时疗效相当。该研究结果显示他达拉非2.5 mg或5 mg是安全的并且耐受性良好。

四、小结

他达拉非17.5h的长效半衰期，药代动力学上非常适合于每日一次的服用方案。他达拉非2.5 mg或5 mg每日一次可以有效治疗男性ED患者，而且耐受性良好，不良事件的发生率和10 mg或20 mg按需服用相当。每日一次治疗方案与按需服用相比，具有独特的优势与特点，可以消除按计划性交的不便，尤其对于年轻患者或者性活跃人群及心理性ED患者，每日一次治疗方案更易被采纳。对于那些按需治疗效果不佳的某些人群，每日一次服用方案可能是另一种理想的选择。

关键词勃起功能障碍；磷酸二酯酶抑制剂；他达拉非

参 考 文 献

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（2015-07-28收稿）

doi：10.3969/j.issn.1008-0848.2016.03.020

中图分类号R 698.1