心房颤动患者围术期的桥接抗凝

林爱庆，杨华，张灵

· 综述 ·

心房颤动患者围术期的桥接抗凝

林爱庆1，杨华2，张灵2

心房颤动（房颤）是最常见的的心律失常，60岁以下居民中房颤患病率约1%，75～84岁为12%，而≥85岁则高达33.3%，预计到2050年，全球房颤患者总数将增加2.5倍[1]。随着老龄化社会的到来，房颤脑卒中发病率越来越高，已成为老年人致残和致死的重要原因。房颤导致心房扩大、房内血流缓滞，左心耳排空速度减慢并引起局部血液高凝状态，形成附壁血栓；房颤患者脑卒中风险是非房颤人群5倍且随年龄增加而增加[2]；房颤相关脑卒中明显多于于非房颤者。因此，血栓形成是心脑血管疾病主要诱因，抗凝药物在防止血栓时间中发挥重要作用。

传统抗凝药物华法林和肝素制剂存在出血、血小板减少等不良反应，且需长期检测凝血功能。虽然近年来出现新型口服抗凝药物（NOAC）具有优于华法林和肝素的特性，如起效快、无需常规检测、相互作用少、出血风险低等。但房颤患者在长期口服抗凝治疗中，由于种种原因可能中断治疗；每年接受长期口服抗凝药治疗的患者中有15%～20%择期手术或择期有创操作[3-5]，期间是否需暂时中断口服抗凝药，是否需使用肝素或其他抗凝药进行桥接治疗？手术出血与心脑血管血栓形成之间的矛盾，这是临床中的常见难题。目前临床决策的证据有限，使当前指南推荐模棱两可，本文依据近年来的进展就此问题进行综述。

1 抗凝桥接的利与弊

随机、双盲、安慰剂对照设计的BRIDGE研究[6]，共纳入1884例房颤患者，围术期暂停华法林后，被随机分至低分子量肝素过渡治疗组950例和安慰剂对照组934例。房颤患者桥接治疗不能预防血栓栓塞，两组动脉血栓栓塞发生率分别为0.3%和0.4%（95%CI：-0.6～0.8，非劣效性分析P=0.01），而大出血为3.2% vs. 1.3%，（95%CI：-0.20～0.78，优效性分析P=0.005）和小出血（20.9% vs. 12%，P=0.001）风险增加。然而，这项试验没有纳入很多高血栓栓塞风险（CHADS2 5-6分）的房颤患者或有其他口服抗凝治疗适应证（如静脉血栓栓塞或机械心脏瓣膜植入）的患者。说明在预防动脉血栓栓塞和减少严重出血风险方面，未进行抗凝桥接治疗不劣于围术期用低分子肝素的桥接治疗。

达比加群桥接RE-LY研究[7]中，有4591例患者接受至少一次侵入性操作；达比加群两个剂量组：紧急手术、择期手术、大小手术在内的大出血发生率与华法林相当；与华法林相比，达比加群两个剂量组在术前48 h内停药的患者围术期的出血风险更低。RE-LY研究结束后随访2.3年长期应用达比加群两剂量组的卒中和系统性栓塞都低，年发生率（1.25% vs. 1.54%）；出血性卒中年发生率仅为0.1%。

围术期达比加群的管理在临床实践中差异很大，为探讨围手术期达比加群的使用，评估其在围手术期的安全性，一项临床队列前瞻性研究比较围术期已使用达比加群治疗的患者拟行介入治疗[8]。术前最后一次达比加群的时间基于肌酐清除率及手术相关的出血风险，术后重新启动达比加群则依据手术的复杂程度及可能出血的并发症而决定。随访术后30 d内患者的主要出血事件、小出血、动脉栓塞事件及死亡预后。共541例患者纳入本研究，324例患者属于标准出血风险，217例属于出血风险较高人群。术前最后一次达比加群服用时间为24、48、96 h的比例分别为46%、37%、6%。术后40%的患者在手术当天即重启达比加群75 mg治疗。10例发生主要出血事件（1.8%，95%CI：0.7～3.0），28例出现小出血（5.2%，95%CI：3.3～7.0）。1例出现动脉栓塞性事件（0.2%，95%CI：0～0.5），表现为短暂性脑缺血发作，另4例为与出血无关的死亡。9例患者术前没有桥接但术后立即使用新型口服抗凝药物（1.7%）。因此该研究认为围手术期使用达比加群是有效和可行的。

2 外科手术围术期的抗凝

对正在接受抗栓治疗的患者而言，外科手术围术期管理面临极大挑战，主要的矛盾是外科出血与心脑血管血栓形成之间的矛盾。外科术后常伴隐性失血和贫血的并发症，如何权衡血栓/出血风险，合理选择抗凝药物尤为重要。

深静脉血栓（DVT）是骨科大手术发生率较高的并发症， 欧美等国家DVT发生率为2.22%～3.29%，肺动脉血栓栓塞症（PTE）发生率为0.87%～1.99%，亚洲DVT发生率为1.04%，PTE发生率为1.10%，而中国DVT发生率为1.8%～2.9%[9]。一项关于全关节置换术（膝关节或髋关节）研究结果显示[10]，为预防血栓事件的发生，连续应用依诺肝素10 d后，3.4%的患者因切口或引流出血增多重返手术室，5.1%的患者因创面引流问题延长住院时间。研究[11]显示：对于下肢关节置换术的患者，与低分子肝素比较，利伐沙班抗凝的患者伤口并发症（皮下血肿、浅表伤口感染、需重新手术的深部感染）的发生率显著升高（3.85% vs. 2.81%，P=0.005），而两组患者在肺栓塞、大出血及全因死亡风险无显著性差异。静脉血栓栓塞症（VTE）发生风险高，但常无临床症状或症状轻微，其VTE预防价值常被忽视。

3 权衡风险，选择更具获益/风险比的抗凝药物

预防脑卒中-栓塞是房颤治疗的重要管理之一。在房颤患者中发生血栓栓塞的风险不尽相同，差异较多，特别是卒中/血栓栓塞和出血高危的高龄患者，抗凝与出血似乎是一对不可调和的矛盾，因此应对患者已知的临床危险因素进行风险评估，从而进行个体化治疗。

3.1 血栓形成与出血风险的评估常用评估卒中-栓塞风险的评分系统有[12]：CHADS2和CHA2DS2-VASc评分。与CHADS2评分相比，CHA2DS2-VASc评分有更强的血栓栓塞高危、低危人群区分能力及更高的左房血栓预测能力。

评估出血风险评分系统有[13]：ATRIA、HAS-BLED和HEMORR2HAGES评分。ATRIA[14]评分过于简单，而HEMORR2HAGES评分则过于复杂，常规进行遗传学检测不方便。两者均较少使用。HAS-BLED评分为临床常见指标，更有实践意义、可准确预测出血风险，不仅能预测抗凝导致的出血，还可预测服用阿司匹林患者的出血，众多指南一致推荐HAS-BLED评分。

出血风险因素中很多也是栓塞的危险因素，如高血压、年龄、卒中史等。因此，患者出血风险高，其血栓风险也可能增高，这常使临床上难以决策。卒中高风险患者（CHA2DS2-VASc评分≥2分）和出血高风险患者（HASBLED评分≥3分）更可从口服抗凝治疗中获益。除低卒中风险患者（CHA2DS2-VASc评分=0分）和极度出血高风险的患者外，其它所有房颤患者都必须给予抗凝药物治疗。不应将出血风险的HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌症，除非血栓风险低危并伴出血极高危的患者。

3.2 选择合理的抗凝药物确定口服抗凝药适应证。①某些病例可能无需口服抗凝药，而近期有血栓栓塞事件（如急性深静脉血栓形成）患者，应避免或推迟中断抗凝治疗。②低出血风险手术不应中断抗凝，包括大多数皮肤手术、整形手术、起搏器和除颤器植入、血管内介入、白内障手术和牙科手术等。③根据不同的适应证和抗凝药物，患者围术期血栓栓塞和出血发生率也存在差异。NOAC药物作用靶点不同，代谢特点也略有差异，但在减少房颤患者卒中和体循环栓塞及出血风险方面均不劣于或优于华法林，减少出血性卒中，提高患者卒中抗凝治疗的依从性，具有可靠的疗效和耐受性，且用药简单，无需频繁进行检测和剂量调整。

ADVANCE-2[15]及ADVANCE-3[16]研究结果，与依诺肝素相比，新型口服抗凝药阿哌沙班可显著降低全关节置换术后主要的终点事件-有或无症状的DVT、非致死性肺栓塞、全因死亡的风险，并不增加大出血及手术部位出血风险,如伤口血肿、青紫或瘀斑。临床实践中发现不同抗凝药物预防VTE的疗效和安全性存在差异，临床获益也不尽相同。有荟萃分析[17]评估NOAC与依诺肝素相比，预防全关节置换术后预防VTE的疗效和安全性，阿哌沙班可显著降低临床相关出血风险达18%[RR=0.82，95%CI：0.69～0.98，P=0.03],利伐沙班显著增加临床相关出血风险达25%[RR=1.25，95%CI：1.05～1.1.49，P=0.01]，因此应充分权衡出血/血栓风险利弊，合理选择抗凝药物。

4 抗凝围术期的管理，精准管理给药时间

术前及术后何时停用或启动抗凝药物是临床上最为纠结问题？华法林清除半衰期为36～42 h，停药后至少需要5 d抗凝作用方可基本消除。INR＜1.5出血风险低。围手术期术后24 h以内是发生DVT的高峰期，而术后约8 h才可形成具有稳定血凝块的初级血小板血栓，过早启动抗凝发生出血的风险增加。既要患者创口止血时间充分，又要自身凝血功能基本恢复，此时，出血风险较小。大手术后应给予足够疗程的抗凝药物，凝血过程激活可达4周，术后DVT形成的风险可持续3个月。服用NOAC的患者，由于其可预测的抗凝效果，起效快，半衰期较短，停药后作用消除快，术前短期停药和术后重新服用时无需桥接治疗。

2012年美国胸科医师协会（ACCP）[18]、2013年美国神经病学会（AAN）[19]、 2014年美国心脏病学会联合美国心脏协会（ACC/AHA）[20]、2014年欧洲心脏病学会联合欧洲麻醉学会（ESC/ESA）[21]及2015年中国心房颤动患者卒中预防规范[22]分别阐述了围术期抗栓治疗管理建议及共识。

4.1 华法林抗栓治疗的患者的围术期管理[18-22]：华法林的消除半衰期是36～42 h，停药后至少需5 d（5个半衰期）抗凝作用才能基本消除。INR＜1.5出血风险低。①对于需停用华法林的患者，推荐术前5 d停药。②术前停用华法林的患者，在止血完善的情况下，术后12～24 h应恢复服药。③服用华法林的患者接受牙科治疗，推荐继续服药或术前2～3 d停药。接受皮肤手术时推荐无需停药，手术局部充分止血。进行白内障手术，推荐继续服药。④服用华法林的卒中患者接受肌电图、前列腺手术、腹股沟疝修补术、大隐静脉腔内热消融术可考虑继续服用华法林。⑤服用华法林的卒中患者进行肠镜息肉切除术前应暂停用药。⑥目前尚无证据支持眼科手术患者服用华法林会增加出血风险，但眼科操作可继续服用华法林的支持证据尚不充足。

4.2 新型口服抗凝药物[18-21]：术前根据出血风险及肾功能状态决定NOAC的停用时间。当无临床重要出血危险，且即使出血也可进行适当局部压迫治疗时，一些口腔科手术或白内障、青光眼手术，可在NOAC抗凝治疗的谷值浓度时进行手术。有轻微出血风险的择期手术，肾功能正常患者推荐在术前24 h停服NOAC。对有大出血风险的手术，推荐末次服用NOAC后至少48 h方可手术。服用利伐沙班且肌酐清除率在15 ml～30 ml/min的患者，无论出血风险属于低危或高危，均推荐至少停药24 h以上，出血风险低危及高危停药时间分别为36 h或48 h。服用达比加群酯的患者，无论操作出血风险高低，主要依据患者肾功能的情况，术前24～96 h停药。术后如果手术即刻能够完全止血，可在6～8 h后开始服用NOAC。多数外科手术后48～72 h可重新开始抗凝治疗。

综上所述，桥接抗凝关于围术期抗凝治疗，大多数指南推荐下述3个重要原则[22]：①低出血风险手术不应中断口服抗凝药；②高血栓栓塞风险且无大出血风险患者应考虑桥接抗凝。相反，低血栓栓塞风险患者不应桥接抗凝。③中等风险病例需根据患者和手术特异风险（出血和血栓栓塞）进行个体化考虑。

[1] Perioperative Management ofAntithrombotic Therapy:Antithrombotic Therapy and Preventionof Thrombosis,9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-BasedClinical Practice Guidelines. Chest[J].2012,141(2):e326S-e350S.

[2] Wolf PA1,Abbott RD,Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study[J]. Stroke,1991,22(8):983-8

[3] Kearon C,Hirsh J. Management of anticoagulation before and after elective surgery[J]. N Engl J Med 1997,336: 1506-11.

[4] Piazza G,Goldhaber SZ. Periprocedural management of the chronicallyanticoagulated patient: critical pathways for bridging therapy[J]. Crit Pathw Cardiol ,2003,2: 96-103.

[5] Gallego P,Apostolakis S,Lip GY. Bridging evidence-based practice and practice-based evidence in periprocedural anticoagulation[J]. Circulation,2012,126:1573-6.

[6] Douketis JD,Spyropoulos AC,Kaatz S,et al. Perioperative Bridging Anticoagulation in Patients with Atrial Fibrillation[J]. N Engl J Med,2015,373(9):823-33.

[7] Connolly SJ,Wallentin L,Ezekowitz MD,et al. The Long-Term Multicenter Observational Study of Dabigatran Treatment in Patients With Atrial Fibrillation (RELY-ABLE) Study[J]. Circulation,2013, 128(3):237-43.

[8] Schulman S,Carrier M,Lee AY,et al. Perioperative Management of Dabigatran:A Prospective Cohort Study[J]. Circulation,2015,132(3): 167-73.

[9] 中华医学会骨科学分会. 中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南[J]. 中华骨科科杂志,2016,369(2):65-71.

[10] Burnett RS,Clohisy JC,Wright RW,et al. Failure of the American College of Chest Physicians-1A protocol for lovenox in clinical outcomes for thromboembolic prophylaxis[J]. J Arthroplasty,2007,22 (3):317-24.

[11] Jameson SS,Rymaszewska M,Hui AC,et al. Wound complications following rivaroxaban administration:a multicenter comparison with low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis in lower limb arthroplasty[J]. J Bone joint surg Am,2012,94(17):1554-8.

[12] 张灵,徐康,魏万林. 抗凝药物的博弈[J]. 中国循证心血管医学杂志,2012,4(3):180-2.

[13] van den Ham HA,Klungel OH,Singer DE,et al. Comparative Performance of ATRIA, CHADS2,and CHA2DS2-VASc Risk Scores Predicting Stroke in Patients With Atrial Fibrillation:ResultsFrom a National Primary Care Database[J]. J Am Coll Cardiol. 2015,66(17):1851-9.

[14] Singer DE,Chang Y,Borowsky LH,et al. A new risk scheme to predict ischemic stroke and other thromboembolism in atrial fibrillation: the ATRIA study stroke risk score[J]. J Am Heart Assoc,2013,2(3): e000250.

[15] Lassen MR,Raskob GE,Gallus A,et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement(ADVANCE-2):a randomised double-blind trial[J]. Lancet 2010,375(9717):807-15

[16] Lassen MR,Gallus A,Raskob GEN,et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement[J]. N Engl J Med, 2010,363(26):2487-98.

[17] Gómez-Outes A,Terleira-Fernández AI,Suárez-Gea ML,et al. Dabigatran,rivaroxaban,or apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total hip or knee replacement:systematic review,meta-analysis,and indirect treatment comparisons[J]. BMJ,2012,344:e3675.

[18] Evidence-based guideline:Periprocedural management of antithrombotic medications in patients with ischemic cerebrovascular disease[J]. Neurology,2013,80(22):2065-9.

[19] Perioperative beta blockade in noncardiac surgery:a systematic review for the 2014 ACC/AHA guideline on perioperative cardiovascular evaluation and management of patients undergoing noncardiac surgery:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. Circulation, 2014,130:2246-64.

[20] 2014 European Society of Cardiology/European Society of Anaesthesiology guidelines on non-cardiac surgery:cardiovascular assessment and management[J]. A short explanatory statement from the European Society of Anaesthesiology members who participated in the European Task Force. Eur J Anaesthesiol ,2014; 31:513-6.

[21] 张澍,杨艳敏,黄从新,等. 中国心房颤动患者卒中预防规范[J].《中华心律失常学杂志》,2015(3):162-73.

[22] Stephen JR,James GF. Bridging Anticoagulation[J]. J Am Coll Cardiol, 2015,66(12):1392-403.

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