55例抗结核药物所致重度肝损伤患者的临床分析

戈启萍 杜亚东 聂文娟 蔡宝云 初乃惠



·短篇论著·

55例抗结核药物所致重度肝损伤患者的临床分析

戈启萍 杜亚东 聂文娟 蔡宝云 初乃惠

回顾性分析首都医科大学附属北京胸科医院2010年1月至2014年12月期间收治的55例因抗结核药物所致重度药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)患者的治疗方案、治疗药物、发生时间、严重程度、临床表现及转归等情况。55例患者中，男28例(50.2%)，女27例(49.1%)，平均年龄(41.4±17.9)岁。导致DILI的药物中，明确丙硫异烟胺所致14例，吡嗪酰胺所致9例，利福平所致4例，对氨基水杨酸1例，利福喷丁2例，利福布丁1例，吡嗪酰胺+利福平联合23例，对氨基水杨酸+吡嗪酰胺1例。调查对象中，重度DILI发生在应用抗结核药物治疗累计2周内24例(43.6%)，4周内36例(65.5%)，8周内48例(87.3%)；45例(81.8%)有恶心、食欲下降或腹胀不适。除1例死亡外，其余患者经停药保肝等治疗后，肝功能均逐步恢复正常。调查结果提示，对于抗结核治疗方案中含有能够导致肝损伤药物的结核病患者，应警惕其发生重度DILI，定期监测，尽早发现和治疗。

结核； 药物疗法； 药物性肝损伤

在结核病治疗过程中，抗结核药物所致的药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)是最常见和最严重的不良反应之一，我国抗结核药所致DILI的发生率较高，为8%～30%，占药物不良反应的55.8%，肝损伤死亡占药物不良反应的2.6%[1]。为掌握抗结核药物所致重度DILI情况，笔者对首都医科大学附属北京胸科医院2010—2014年收治的不同类型结核病患者中重度DILI发生情况进行回顾，现报告如下。

对象和方法

1.对象选择：选取首都医科大学附属北京胸科医院2010年1月至2014年12月收治入院的不同类型结核病患者中，经抗结核治疗后出现重度DILI的患者作为调查对象，共55例。收集调查对象的治疗方案、治疗药物、DILI发生时间、严重程度、临床表现及转归等情况。

2.纳入标准：(1)据各型结核病诊断标准[2]明确诊断的各型结核病患者。(2)抗结核治疗前肝功能检查正常，治疗期间每周检测肝功能，包括丙氨酸氨基转氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBIL)和直接胆红素(DBIL)，以及凝血指标等。据《抗结核药品不良反应诊疗手册》[3]中制定的肝损伤分级诊断标准，出现ALT、AST、TBIL等指标数值>5倍正常上限(ULN)的患者。(3)据中华医学会结核病学分会制定的《抗结核药品所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议》[4]中关于抗结核药物所致DILI的诊断标准，选择确诊或极有可能诊断DILI的患者。

3.确诊标准：(1)重度DILI的发生与应用抗结核药物治疗时间顺序合理。(2)停药后异常肝脏生化指标逐渐恢复。(3)排除其他病因或疾病所致的肝损伤。(4)再次用药DILI反应阳性。符合上述诊断标准中第(1)、(2)、(3)项；或前3项中有2项符合，加上第(4)项，为确诊抗结核药物所致DILI。

4.极有可能相关患者：(1)用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；(2)缺少导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。对以上患者，采用国际RousselUclafCausalityAssessmentMethod(RUCAM)评分表进行量化评估，据分值判断为极有可能相关的患者。

5.数据分析：应用描述性分析的方法，回顾性分析抗结核药物所致重度DILI患者的年龄、性别、治疗方案、发生时间、可能的药物、严重程度和转归等情况。

结 果

1.基本情况：55例调查对象，包括男28例(50.9%)，女27例(49.1%)；平均年龄(41.4±17.9)岁，其中，18～39岁29例(52.7%)，40～59岁16例(29.1%)，≥60岁10例(18.2%)。调查对象中继发性肺结核42例(76.4%)、结核性胸膜炎(包括并发)10例(18.2%)、肺外结核9例(16.4%)；肺外结核患者中，结核性脑膜炎5例、骨结核2例、肾结核1例、淋巴结核1例。初治结核37例(67.3%)，复治结核18例(32.7%)；耐药结核11例(20.0%)，并发糖尿病8例(14.5%)。

2.抗结核治疗情况：55例患者中，应用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四联抗结核方案26例，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺三联方案5例，异烟肼或对氨基水杨酸异烟肼、利福喷丁、吡嗪酰胺方案7例，方案中含对氨基水杨酸、丙硫异烟胺药物方案2例，含对氨基水杨酸、丙硫异烟胺、吡嗪酰胺1例，其他含丙硫异烟胺方案11例，其他含对氨基水杨酸2例，含利福布丁1例。导致重度DILI的药物中，确诊由丙硫异烟胺引起14例，吡嗪酰胺引起9例，利福平引起4例，利福喷丁引起2例，与利福布丁相关1例，与对氨基水杨酸相关1例，其他由吡嗪酰胺+利福平联合应用引起23例，由丙硫异烟胺+对氨基水杨酸联合应用引起1例。

3.抗结核药物致重度DILI的时间：55例重度DILI患者应用抗结核药物治疗累计时间分布情况为： <1周10例(18.2%)，1～2周14例(25.5%)，3～4周12例(21.8%)，5～8周12例(21.8%)。共36例(65.5%)发生在用药治疗4周之内；48例(87.3%)发生在8周之内，≥8周者7例(12.7%)，其中在用药治疗4个月时发生1例，5个月时发生1例。

4.重度DILI患者的临床表现：55例患者中，45例(81.8%)出现胃肠道不适，其中，31例次(56.4%)表现为食欲下降，24例次(43.6%)表现为恶心，11例次(20.0%)表现为呕吐，6例次(10.9%)表现为腹胀不适；无明显不适症状者10例(18.2%)，2例(3.6%)患者表现为过敏，出现全身皮疹。

5.肝功能检测情况：55例患者中，初始丙氨酸氨基转氨酶/初始丙氨酸氨基转氨酶正常范围上限(ALT/ULN)≥5的患者46例次，检测值中位数(四分位数间距)为306(231.8) U/L，最高为1796 U/L；初始天冬氨酸氨基转氨酶/初始天冬氨酸氨基转氨酶正常范围上限(AST/ULN)≥5的患者34例次，检测值中位数(四分位数间距)为304(312.8) U/L，最高为3868 U/L；初始总胆红素/初始总胆红素正常范围上限(TBIL/ULN)≥5者 1例，检测值为634.2 μmol/L。其中，凝血酶原活动度(PTA)低于50%者3例，PTA最低患者为26%。丙氨酸氨基转氨酶或天冬氨酸氨基转氨酶高于1000 U/L 者5例，此5例中，导致DILI的药物分别为：吡嗪酰胺2例，丙硫异烟胺1例，利福平1例，利福喷丁1例(药物过敏)。

6.治疗及转归：所有患者发生重度DILI后均暂停用抗结核药物，4例重症患者转入肝病专科医院进行救治，其中1例患者死亡；其余51例患者经还原型谷胱甘肽、甘草酸制剂、多烯磷脂酰胆碱等保肝治疗，并发黄疸者予茵栀黄、熊去氧胆酸等退黄，所有患者肝功能均逐渐恢复。其中，6例开始保肝治疗1周以内恢复正常，17例在1～2周恢复正常；32例2周以上恢复正常，其中3例4周恢复正常，1例8周恢复正常。肝功能恢复正常后所有患者均更换抗结核治疗方案，停用导致肝损伤的药物。

讨 论

抗结核药物所致DILI发生率为2.5%～25.7%[5-7]，我国抗结核药物所致DILI发生率居各类DILI的首位(38.6%)[8]。DILI是导致患者抗结核治疗中断、方案改变及产生耐药的原因。DILI患者抗结核治疗失败的风险明显高于非DILI者[9]，直接影响治疗效果及病情转归。

本次调查中，导致55例患者出现重度DILI的可疑药物以吡嗪酰胺、丙硫异烟胺、利福平最为常见，对氨基水杨酸、利福布丁、利福喷丁也偶有重度DILI的发生，1例利福喷丁所致重度DILI与药物过敏有关。据此提示，如治疗方案中包含以上几种抗结核药物时，尤其是吡嗪酰胺、丙硫异烟胺、利福平等，需警惕患者发生重度DILI。

调查对象中近50%使用初治一线标准治疗方案，其中，异烟肼+利福平+吡嗪酰胺是保证治疗疗效的核心药物，联合应用对结核分枝杆菌的杀菌和灭菌作用起到关键性的作用，但多药的联合治疗增加了肝损伤机会，需引起临床医生的高度关注。

55例患者中有39例治疗方案中含吡嗪酰胺。吡嗪酰胺可对酸性环境下的结核分枝杆菌有杀菌作用，而大多数耐药结核病患者伴有肺部慢性炎症，吡嗪酰胺在炎症的酸性环境中可充分发挥作用，导致其无论对初治、复治患者，还是对耐药结核病患者的治疗中都占据重要地位。因此，吡嗪酰胺是否能顺利应用对结核病的治疗效果有重要影响。而吡嗪酰胺经常需与利福平或丙硫异烟胺等抗结核药物联合应用，可能会增加肝功能损伤机会。因此，如何能保证抗结核药物的顺利使用或避免重度DILI的发生值得关注。

丙硫异烟胺是二线抗结核药物中引起重度DILI的最常见药物，也是WHO推荐的治疗耐多药结核病的重要药物之一。统计显示，在129例含二线抗结核药物治疗方案中，丙硫异烟胺所致DILI发生比例约为8.8%，且其中的重度肝损伤患者均考虑与其有关[10]。本次调查也发现，55例患者中，14例患者的重度肝损伤与丙硫异烟胺有关。因此，在应用丙硫异烟胺过程中需特别关注重度DILI的发生与否。

本次调查显示，约50%患者重度DILI发生在抗结核药物治疗开始后2周以内。因此，建议使用含肝损伤药物方案治疗的结核病患者在治疗初期2周内复查肝功能。有87.3%的患者重度DILI发生在8周之内。故建议患者抗结核药物治疗开始后2个月以内每2周复查其肝功能，以早期及时发现肝功能异常情况的发生，及时治疗，尽量避免重度甚至是致死性DILI的发生。7例患者重度DILI出现在治疗2个月后，甚至在治疗4、5个月时仍有新发重度DILI患者出现，由此提示，在抗结核治疗全程中均应每月监测患者肝功能。本次调查对象发生重度DILI后均对治疗方案进行了调整，停用了引起肝损伤的药物，但方案的调整可能会对结核病患者的预后产生不良影响，尚需临床进行系统观察。

抗结核药物DILI的临床表现各异且无特异性，可以为无症状性肝转氨酶升高、肝炎样表现，甚至肝衰竭，约1/3的肝损伤患者可无任何症状，甚至有些为严重肝损伤患者[11]。本次调查显示，81.8%重度DILI患者出现消化道不适症状，但仍有18.2%患者无明显不适表现，而是在定期例行检查时发现已出现重度DILI。因此，结核病患者在抗结核治疗期间，不能单纯依据是否出现消化系统不适作为肝功能复查的指征，建议应在开始治疗2个月之内每2周复查肝功能，之后每月规律监测肝功能。抗结核药物可导致重度甚至是致死性肝衰竭的发生，因此，抗结核治疗方案中可能损伤肝功能药物时，均应考虑重度肝损伤发生的可能。

虽然大多数患者经停药保肝治疗后均恢复正常，但多数患者停药至少在2周以上，部分停药超过1个月，且所有患者肝功能恢复后均对治疗方案进行了调整，如此均会对患者预后产生不良影响。文献显示，预防性保肝治疗可减少肝损害的发生或严重程度[12-13]，建议对含以上可导致重度DILI的抗结核药物的治疗方案时可选择保肝等措施以减少或减轻DILI的发生，但目前对于应用抗结核药物同时预防性保肝治疗尚存在争议[14]，仍需进行大规模前瞻性研究数据支持。

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(本文编辑：李敬文)

Clinical analysis of severe hepatotoxicity induced by anti-tuberculosis drugs in 55 cases

GEQi-ping,DUYa-dong,NIEWen-juan,CAIBao-yun,CHUNai-hui.

TheFirstDepartmentofTuberculosis,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing101149,China

CHUNai-hui,Email:dongchu1994@sina.com

Fifty-five tuberculosis patients with drug-induced severe liver injury (DILI) from Jan. 2010 to Dec. 2014 in Beijing Chest Hospital, Capital Medical University were retrospectively analyzed. The treatment, suspected drugs, time of onset of severe DILI, severity, clinical manifestations and prognosis were analyzed. Of the 55 cases (28 males (50.2%) and 27 females (49.1%) with mean age of (41.4±17.9) years), 14 cases were caused by prothionamide, 9 cases were caused by pyrazinamide, 4 cases were caused by rifampicin, 2 cases were caused by rifapentine, 1 case was caused by amino salicylic acid and 1 case was caused by rifabutin; in addition, 23 cases were caused by pyrazinamide+rifampicin and one was caused by amino salicylic acid+pyrazinamide. After taking anti-tuberculosis drugs, severe DILI occurred in 24 cases (43.6%) within 2 weeks, 36 cases (65.5%) within 4 weeks, and 48 cases (87.3%) within 8 weeks; nausea, decreaced appetite or abdominal distension were found in 45 cases (81.8%). Recovery of liver function occurred in 54 case, after stopping the suspected drugs and protecting liver function, while 1 case died. It suggested that all the tuberculosis patients using drugs, which inducing liver injury, had the risk of severe DILI, therefore, regularly monitoring, early diagnosis and early treatment were needed.

Tuberculosis; Drug therapy; Drug-induced liver injury

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.06.017

101149 首都医科大学附属北京胸科医院结核一科

初乃惠，Email:dongchu1994@sina.com

2016-02-24)