阵发性心房颤动相关的生物学标志研究进展

韩立会，韩薇

•综述•

阵发性心房颤动相关的生物学标志研究进展

韩立会1，韩薇1

1　心房颤动的简介

心房颤动（房颤）是最常见的心律失常之一，一般人群发病率为2%，80岁以上人群发病率达10%，到2050年房颤患病率预计将增加三倍，这将带来相当大的公共卫生问题［1］。房颤可使中风风险增加，有20%的中风患者是由于房颤所引起的，即五个脑缺血患者中有一个是首诊房颤［2］。尽管存在这些风险，至少有20%的房颤患者没有确诊，以至于不能得到适当的中风预防治疗［3］。其中阵发性房颤占房颤的25%～60%［4］，而且它的发生早于持续性房颤，最终导致心房电重构和结构重构，被称作“房颤诱发房颤”。阵发性房颤被美国心脏协会定义为“经常性（两次或以上）的房颤发作自行终止持续30 s至7 d”。6%～28%的隐源性中风被认为是继发于阵发性房颤［5］。

2　阵发性房颤的目前诊断

目前诊断阵发性房颤的方法局限于心电图分析，如果房颤发生在监测期外，就不能记录到房颤。最新研究强调，延长隐源性卒中人群的心电图监测时间比使用传统的24 h动态心电图监测［6］能发现更多的阵发性房颤患者。房颤的临床危险因素被广泛认可的模型已经被提出来，使用了一些临床变量预测房颤事件。这样的风险评分由Framingham Heart Study设计，基于包括年龄、性别、显著的杂音、心力衰竭、收缩压、高血压、体质指数和PR间期等简单的临床参数。评分得到的统计量0.78（95%CI：0.76～0.80），作为衡量一个模型的预测能力和超过0.7的值被认为是合理的。超声心动图的测量进一步提高到0.79［7］。然而，与其他心血管疾病相比较，如冠心病、心力衰竭有流行病学和常规监测的生物学标志，阵发性房颤缺乏诊断方法。

3　阵发性房颤的生物学标志

3.1生物学标志一种生物标志可以被定义为，一个可以客观测定和评价正常的生物过程、致病过程、或治疗干预的药物反应的特征［8］。 生物标志不仅有潜力确定一个疾病的发展过程，也提供疾病机制的重要信息，因此可以成为潜在的治疗靶点。生物标志已经被提出作为预测房颤在不同情况下的发作，包括初发、心脏外科术后、电转复和消融术后复发、隐源性脑卒中。左心房大小是阵发性房颤的主要形态生物学特征，与疾病的发生发展过程密不可分。检测阵发性房颤的潜在生物标志大致可分为三种，电生理学、分子学和形态学指标。

3.2电生理学的生物学标志研究表明，简单的静息心电图参数可以高度预测阵发性房颤的发生。在12导联心电图上，“P最大值”是P波起始到结束的最大持续时间，是房颤患者心房传导时间延长的特征；“P波离散”是12导联上P波持续时间的最大值和最小值的差，意味着不均匀的心房传导，这些参数代表了房颤患者潜在的心房重构。研究表明，P最大值和P波离散高度预测往期阵发性房颤的发生，在阵发性房颤的心电图中，P最大值≥110 ms的敏感度和特异性分别是88%、75%，P波离散≥40 ms的敏感度和特异性是83%、85%［9］。有研究证实，P波离散是阵发性房颤患者发生脑卒中的独立因素，在这些人群中，P波离散≥57.5 ms预测阵发性房颤的敏感性和特异性分别是80%、73%［10］。

一个大的群体研究显示，校正的QT间期（QTc）和发生房颤事件的风险性呈J形关系，所有房颤类型中，QTc间期在第九十九个百分位数以上（≥464 ms）导致发生房颤事件的总体风险度是1.44。此外，在孤立性房颤的患者，QTc间期≥458 ms的患者发生房颤事件风险度为2.32，相反，QTc间期≤372 ms的患者发生房颤事件风险度是1.45［11］。另一项研究证明，QTc间期延长是阵发性房颤患者发生缺血性脑卒中的独立危险因素［12］。

3.3分子生物学标志目前临床实践中明确用于诊断心力衰竭和心肌梗死的生物学标志物，也在房颤患者中做了测试。有研究显示，与正常对照组相比，房颤患者血浆脑钠肽（BNP）持续高水平，成功恢复窦性心律后BNP水平下降［13］。众所周知，BNP释放的主要来源于心房压力和容量负荷过重。然而，难以确定BNP是否仅仅是一个心房功能不全或潜在病理过程的标记物。许多集中于阵发性房颤的研究显示了其与利钠肽的相关性。一项研究显示阵发性房颤患者BNP显著高于对照组［14］，进一步研究证实了N末端B型钠尿肽原（NT-proBNP）高于对照组。对于同一研究组心房利钠肽（pro-ANP）并没有相同的结果。同时，在Find-AF研究中，隐源性脑卒中确诊房颤患者的BNP明显高于未确诊者［15］。一个类似的前瞻性研究发现，心源性脑卒中患者BNP＞140 pg/ml，敏感性和特异性分别为77.6%、84.8%［6］，同时，在阵发性房颤患者NT-proBNP＞265.5 pg/ml，敏感度100%，特异性70.5%［17］。另一个证实的心脏标志物肌钙蛋白，阵发性房颤组高于对照组。这项发现已经通过类似的回顾性研究证实。

炎症标志物在房颤发病机制中的作用已经有许多结果。与正常组相比，阵发性房颤和持续性房颤患者组血清白细胞介素-18（IL-18）升高［18］。另一项研究证实，阵发性房颤患者C反应蛋白（CRP）水平明显高于对照组。Framingham研究，发生房颤事件5年后白细胞计数升高。另一项研究形成鲜明对比，参与射频消融术的阵发性房颤患者炎症标志物CRP、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）与其对照组之间无显著差异［19］。

研究表明，遗传易感性也导致房颤的发生，Framingham研究表明父母有一方患有房颤，子女发生房颤风险增加，独立于其他危险因素。

3.4形态生物学标志研究表明，左房前后径被广泛的认为能够强有力的预测心血管死亡率，被证实独立增加心血管风险死亡率2.3倍以上［20］。Framingham Heart Study研究显示，左房前后径每增加5 mm，新发房颤的风险增加39%。

随着越来越多的复杂技巧评估左房，超声心动图的功能指标能更好的预测，而不仅仅是左房前后径。评估左房功能包括二尖瓣血流多普勒分析、心肌运动的组织超声评价。左房功能的改变不只是预测阵发性房颤的一个标志，也可以估测心胸外科术后、电转复、射频消融术后的复发率，也是评估血栓栓塞风险的独立标志。经食道心脏超声评估，阵发性房颤患者卒中后左房功能参数多有变化。阵发性房颤组左心耳峰值流速明显低于对照组。左房自发显影，从无到4+分级，在阵发性房颤患者中更多。这两项测量值反映心房血液淤滞，比左房前后径更有说服力［21］。

心肌组织多普勒经心脏超声重复测量，发现比单纯的左房前后径能更好的预测阵发性房颤。Toh等研究者利用新的标记包括左房前后径结合左房射血功能区别高血压患者中的阵发性房颤患者。左房收缩期容积指数（LAVI）用左房容积计算，体表面积做校正。左房舒张末期速度或a'，通过二尖瓣环处的组织多普勒测量［22］。这个参数预测阵发性房颤准确性高于左房大小［23］。

4　小结

近年来，阵发性房颤不再视为一种良性的实体，这和即将到来的“房颤流行”，突出了心律失常检测的重要性。缺乏对阵发性房颤的通用定义阻碍了该领域的研究。

总之，生物标志能否成为阵发性房颤的常规诊断技术之一，仍不确定。生物标志确定以后，研究也需要更精确。我们提出一个准确的生物标志有可能是多样的，包含电生理学、分子和形态指数。可靠的诊断指标，可提高阵发性房颤的诊断率，并最终降低由此引起的血栓栓塞风险，需进一步研究以指导临床。

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本文编辑：阮燕萍

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