比索洛尔对左室射血分数保留的心力衰竭患者嗜铬粒蛋白A及心功能的影响

甄宇治，邓彦东，段立楠，战吟戈，刘超，刘坤申

•论著•

比索洛尔对左室射血分数保留的心力衰竭患者嗜铬粒蛋白A及心功能的影响

甄宇治1，邓彦东2，段立楠1，战吟戈1，刘超1，刘坤申1

目的观察比索洛尔对左室射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者嗜铬粒蛋白A（CgA）的影响，探讨CgA在HFpEF患者中的价值及比索洛尔的治疗效果。方法选取2014年1月～2015年12月于河北医科大学第一医院心血管内科住院并诊断为左室射血分数保留的心力衰竭患者66例，随机分为治疗组和对照组， 每组各33例，治疗组给予比索洛尔加标准化治疗，对照组仅给予标准化治疗。2周后检测两组患者CgA水平、监测超声心动图变化。结果两组患者治疗前CgA、左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期内径（LVEDD）、左室收缩末内经（LVESD）、E峰、A峰、E/A、左室等容舒张时间（IVRT）指标差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，以上观察指标治疗组的改善情况均优于对照组（P＜0.05）；治疗组总有效率优于对照组（87.87% vs. 63.63%，P＜0.05）。结论比索洛尔治疗HFpEF患者效果显著，CgA为HFpEF患者的病情判断及预后提供了一定的临床价值。

比索洛尔；心力衰竭；嗜铬粒蛋白A

心力衰竭（心衰）是一种包括心脏功能障碍和神经体液激活的综合征。临床治疗的主要目的是缓解症状并抑制肾素血管紧张素系统（RAS）激活，尤其是阻断通过交感神经激活的肾上腺素能受体，减少慢性心力衰竭患者的死亡率和发病率［1］。心衰患者中约50%被诊断为射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）［2］。HFpEF病理生理学基础仍不完全清楚，高血压、冠心病和糖尿病似乎发挥重要作用［3］。HFpEF与患者发病率和死亡率关系密切 ，但目前仍无确定有效的治疗方法。肾上腺分泌肾上腺素和去甲肾上腺素，从肾上腺髓质分泌另一种物质嗜铬粒蛋白A（CgA）［4］。在一部分患者血液中检测发现CgA与急性冠脉综合征或心力衰竭有关［5，6］。目前血液中CgA作为一种生物标志物，在心衰诊断和预后中起重要作用［7］。本研究旨在通过观察比索洛尔对HFpEF患者CgA的影响，从而探讨CgA在HFpEF患者中的价值及比索洛尔的治疗效果。

1　资料与方法

1.1研究对象和分组选取2013年6月～2014年8月在河北医科大学第一医院住院的66例符合心衰标准［8］的HFpEF患者。HFpEF诊断标准为：出现心衰的症状与体征，左室射血分数（LVEF）≥50%，超声心动图示没有左心室和相关结构性心脏病如左心室肥大、左心房扩大或舒张功能不全的证据（二尖瓣流入E/A比值、E'测量二尖瓣环和E/E'比率）。符合条件的HFpEF患者存在主观呼吸困难或疲劳及客观的运动受限证据，心肺运动试验的峰值＜80%。符合纳入标准的HFpEF患者接受了生活质量评估明尼苏达生活衡量与心力衰竭的问卷筛查，生化血液分析，12导联心电图，多普勒超声心动图，肺活量测定法，心肺运动试验。排除标准：有严重肝肾功能病变者、药物过敏者、恶性肿瘤、合并风湿性或结缔组织病者等。将患者随机分为治疗组和对照组，每组各33例，记录两组患者一般资料，包括性别、年龄及心功能分级等，经比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性（表1）。

1.2治疗方法两组患者均给予抗血小板、调脂、硝酸酯类等药物治疗。对照组给予利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、醛固酮受体拮抗剂等抗心力衰竭治疗。治疗组在对照组的基础上，加用比索洛尔（5～10 mg，1/日），根据患者血压、心率及心功能调整药量。治疗前后，空腹抽2 ml肘静脉血，样本存储在-80℃到中心实验室分析生物标志物。

1.3观察指标及疗效评判治疗两周后采用ELISA方法（北京北方生物技术研究所）测定CgA，采用放射性免疫测定法（北京北方生物技术研究所）测定脑钠肽（BNP），应用超声心脏彩超检查（型号：ALOKA F75，日本）检测LVEF、左室舒张末期内径（LVEDD）、左室收缩末内经（LVESD）、E峰、A峰、E/A、左室等容舒张时间（IVRT）等指标。

疗效评判：显效：NYHA Ⅰ级、临床症状、体征均消失；有效：NYHA Ⅱ级、临床症状、体征有所改善；无效：未达到以上标准。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

表1　两组患者一般资料比较

1.4统计学方法采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组患者治疗前后均数比较采用配对t检验，两组间均数比较采用成组t检验。计数资料采用例数（百分比）表示，两组率的比较采用卡方检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者CgA、BNP变化的比较治疗前，两组患者CgA、BNP比较差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，治疗后两组CgA、BNP的水平均有下降，但治疗组的CgA、BNP水平下降明显，差异具有统计学意义（P＜0.05），而对照组上述指标间差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组患者的CgA、BNP水平差异比较具有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

2.2心功能变化的比较治疗前，两组患者LVFF、LVEDD、LVESD、E峰、A峰、E/A、IVRT等指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，治疗后治疗组LVFF、LVEDD、LVESD、E峰、A峰、E/A、IVRT明显改善，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。而治疗前后对照组的LVFF、LVESD、E峰、E/A、IVRT差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组的各项指标差异均有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

2.3两组患者临床疗效比较治疗组总有效率为87.87%，对照组总有效率为63.63%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

3　讨论

心力衰竭患者中多达半数患者为LVEF≥50%的HFpEF。HFpEF患者的死亡率与LVEF降低的心力衰竭（HFrEF）患者类似［9］。与HFrEF相比，尽管HFpEF发病率和住院率均增加，但没有已证实的有效治疗方案［10］。在这个前瞻性随机研究中，应用比索洛尔治疗后，HFpEF患者血浆生物标记物（BNP）与未使用比索洛尔治疗的患者相比降低的更多。

CgA是一种可溶性蛋白质，存在于整个神经内分泌系统的分泌囊泡中，CgA不只与去甲肾上腺素共同储存在分泌囊泡中，它还与心衰有关的其他激素共同存在，如利钠尿肽。因此，血液循环中CgA增加可以激活神经内分泌系统。此外，CgA优先分泌到血液，并且有一个可衡量的血浆半衰期，因此，CgA可作为检测激活神经内分泌系统的有效指标［11］。慢性心力衰竭（CHF）患者CgA水平增高，其增加幅度与心力衰竭严重程度相关。有研究证实CgA水平与左室舒张末内径、左室收缩末内经、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）呈正相关，CgA水平随心衰程度的加重而显著增高，表明CgA可能在心脏神经内分泌功能中发挥重要作用，可能成为心衰的潜在治疗靶点［12］。β受体阻滞剂在HFrEF患者中的疗效已有大量循证医学证据证实，可明显降低心衰患者的死亡率，改善临床症状［13］，但在HFpEF的患者中其作用还有待证实。β受体阻滞剂可抑制交感神经兴奋，抑制心室重构，改善心肌的顺应性，而HFpEF患者心室重塑原因与血流动力学的改变和神经激素的变化有关［14］。因此，使用β受体阻断剂治疗心衰有利于改善HFpEF患者的病情。

表2　两组患者治疗前后CgA、BNP比较

表3　两组患者治疗前后心功能指标比较

表4　两组患者临床疗效比较

本研究基于以上理论，使用比索洛尔治疗HFpEF的心衰患者，并探讨其与CgA及心功能影响的相关性，结果表明治疗后治疗组CgA、BNP水平明显下降，且治疗组左室射血分数、左室舒张末内径、左室收缩末内经、E峰、A峰、E/A、IVRT水平明显改善。因此，使用比索洛尔治疗HFpEF患者临床效果更显著，且CgA能够为HFpEF患者的病情判断及预后提供重要的临床价值，但仍需多中心更大样本的前瞻性研究及更长时间的随访来进一步探讨β受体阻滞剂对于HFpEF患者心功能的影响。

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本文编辑：姚璐，田国祥

The effects of bisoprolol on chromaffin grain protein A and cardiac function of heart failure patients withpreserved left ventricular ejection fraction

ZHEN Yu-zhi*， DENG Yan-dong， DUAN Li-nan， ZHAN Yin-ge，LIU Chao， LIU Kun-shen.*Department of Cardiology， the First Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050031， China.

ZHEN Yu-zhi， E-mail：yuzhi96230@sina.com

ObjectiveTo investigate the effects of bisoprolol on chromaffin granule protein A （CgA） in heart failure patients with preserved left ventricular ejection fraction （HFpEF）， and to explore the role of CgA in HFpEF patients and the treatment effect of bisoprolol. Methods66 chronic heart failure patients were randomly divided into treatment group and control group （33 patients in each group）. Treatment group was given bisoprolol and standardized treatment， the control group was only given standardized treatment. CgA level and change of echocardiography were measured two weeks after treatment in two groups. ResultsThere is no difference as to CgA level， left ventricular ejection fraction （LVEF）， left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD）， left ventricular end-systolic diameter （LVESD）， E peak， A peak， E/A and left ventricular isovolumic relaxation time （IVRT） between two groups before treatment （P＞0.05）.After treatment， all the indexes above in treatment group were improved better than control group （P<0.05）. The total effective rate in treatment group was higher than control group （87.87% vs. 63.63%， P<0.05）. ConclusionThe effect of bisoprolol on HFpEF patients is remarkable. CgA is useful for condition judgment and prognosis of HFpEF patients.

Bisoprolol； Heart failure； Chromaffin granule protein A

R541.61

A

1674-4055（2016）08-0919-03

河北省卫生厅指令性课题（20130278）

1050031石家庄，河北医科大学第一医院心血管内科；2050031石家庄，河北医科大学第一医院超声科

甄宇治，E-mail：yuzhi96230@sina.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.08.07