噪声性耳聋病理机制的研究进展

朱恒涛 管俐娜 江红群

南昌大学第一附属医院耳鼻咽喉-头颈外科（南昌330006）

江西省耳鼻咽喉科研究所（南昌330006）

·综 述·

噪声性耳聋病理机制的研究进展

朱恒涛 管俐娜 江红群

南昌大学第一附属医院耳鼻咽喉-头颈外科（南昌330006）

江西省耳鼻咽喉科研究所（南昌330006）

噪声广泛存在于人类的日常生活和工作环境中,而噪声最主要的危害是损害人类的听觉系统，可造成永久性听觉障碍。噪声性耳聋的分子机制复杂，在治疗上更是多种多样，治疗效果也存在很大差异，本文就近年来噪声性聋在病理机制方面的研究进展进行综述。

噪声；耳聋；噪声性聋；毛细胞

噪声性耳聋(Noise-induced deafness)又称为噪声性听力损失(Noise-induce hearing loss，NIHL)，其原因主要是由于长期暴露于损害性噪声环境中引起的以内耳毛细胞损伤为其主要机制的一种进行性感音神经性耳聋[1]。其可分为慢性噪声性聋和急性声损伤两种类型，其主要临床症状为进行性听力减退、耳鸣及相关感觉异常等。全球有大约5%-12%的人口正在承受着包括工业噪声在内的各种噪声影响下的听力损失，造成大量的经济损失的同时严重影响人们的生活质量[2,3]。随着社会的发展工业化进程的加速，近年来噪声性耳聋的发病率逐年增长，对于这一疾病的研究也逐步成为耳科学的重要研究方向之一。

1 噪声的危害及噪声性聋的特点

1.1 噪声的危害

噪声作为一种特殊的声音类型，目前临床缺乏对其准确的定义，但其仍具有一般声音的属性，包括波长、频率、声压、声强、周期和声速等各种对声音属性的表述，而其中频率、声强和时间是当前分析噪声性听力损失的主要参数。

噪声不仅影响人们的情绪，同时也会对人体各个系统造成严重的危害，如心血管系统、神经系统、内分泌系统及消化系统等都可能噪声刺激而受到一定程度的损害。但噪声对于听觉系统的损害造成的永久性听觉障碍是最为严重的危害。噪声是目前公认的世界性七大公害之一，而我国作为世界上最大的发展中国家也成为世界上受噪声影响最大的国家之一。当前社会生活方式的巨大改变，在关注工业性噪声的同时，对于日常生活、娱乐中电子产品所带来的噪声对于听觉系统的影响，亦应引起听力学工作者更多的重视。

1.2 噪声性聋的特点

噪声性耳聋是一类以高频听力损失为主要表现的耳聋[4]，并有其独特的特点。噪声对听觉系统损害的主要特点为听敏度的降低和听阈值的提高。噪声暴露后如发生噪声性听觉损害，通常首先出现耳鸣伴听力减退，同时可伴有头痛、头晕等症状。噪声性耳聋听阈的提高可分为暂时性和永久性阈移。暂时性阈移为可自行恢复的可逆性听力损失，永久性阈移即为不可逆的永久性听力减退。研究证实，噪声性聋初期为高频段听阈的提高（暂时性阈移），随噪声接触时间的延长随即出现不可逆的听力损失（永久性阈移），最终导致言语听阈的提高和言语识别率的减低[5]。在相同噪声声强和时间条件下，高频噪声对于听力的损伤较低频噪声对听力的影响更大。

噪声性耳聋的主要病变集中于耳蜗的毛细胞上，其中耳蜗外毛细胞死亡是噪声引起耳蜗毛细胞损伤最早出现和最主要的病理改变[6，7]。研究表明对于既往有耳鸣症状的患者其接触噪声后发生听力损失的可能性明显增加[8]，这也可以解释为什么很多的耳鸣耳聋患者并有噪声性耳聋，而临床大部分噪声性耳聋患者也常常伴有耳鸣的症状。NIHL的早期听力学特征是高频听阈提高明显。NIHL病变早期也主要局限于距离前庭膜和圆窗膜最近的耳蜗底回，外毛细胞的损伤要较内毛细胞的损伤重，而支持细胞的损伤与内毛细胞相似[9]，这一早期耳蜗的病变部位与噪声性聋的早期听力学检查的高频听阈提高相吻合。同时，噪声性耳聋会对患者的耳蜗造成不同程度的损伤，导致耳蜗微血管出现收缩并进一步导致耳蜗缺血和缺氧等情况的出现，进一步加重耳鸣症状。

2 噪声性聋的基本病理变化

尽管学术界曾一度认为噪声所致内耳损伤的机制是由于声波的机械冲击引起的听觉器官损伤所致。随着对噪声性耳聋不断深入的研究，发现噪声性聋的发生与内耳多种信号分子的改变有着密切的关系，如包括caspases、MAPK、Prestin和Bcl-2等在内的多种蛋白分子的均与其发生发展有相关。噪声性耳聋病程中分子病理改变机制复杂，确切的机制仍旧不明，其发生往往是遗传因素和环境因素共同作用的结果[10]。噪声引起耳蜗内Corti氏器上毛细胞的缺失或死亡是引起永久性听力损失的重要原因[11]。目前可以明确的是，噪声性聋首先是出现耳蜗螺旋器（Corti器）的机械性损伤改变，再继发耳蜗内局部组织的代谢性改变所致[7]。

噪声引起的耳蜗损伤是多方面的，包括内耳迷路的机械性损伤、以血流量减少为特征的内耳微循环改变、代谢紊乱导致耳蜗毛细胞的死亡、内耳连接蛋白的破坏缺失以及耳蜗外侧壁血管纹血血迷路屏障通透性的改变等。

2.1 噪声性聋中毛细胞的改变

噪声导致耳蜗毛细胞发生一系列病理及生物学改变：包括毛细胞中出现大量的活性氧(reactive oxy⁃gen species，ROS)和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）；毛细胞中钙离子浓度的增加激发了钙激活蛋白酶对毛细胞蛋白质的分解和破坏作用；毛细胞中镁的减低，使得细胞内电解质成分的失调，加重细胞的损伤；外毛细胞中的琥珀酸脱氢酶活性降低甚至完全丧失；外毛细胞中内质网空泡形成；外毛细胞中线粒体肿胀变性；外毛细胞中的糖原储备耗竭；外毛细胞中酪氨酸产物的增多；内毛细胞底部的I型传入神经末梢被过量分泌的兴奋性神经递质谷氨酸所破坏；毛细胞中蛋白质和核酸的合成减少等等，从以上组织细胞水平的病理变化可以看出噪声性聋是以毛细胞代谢异常为最基本病理改变的[12]。Han,W.等[13]研究证实噪声暴露后外毛细胞中酪氨酸的增加对于外毛细胞的死亡有直接作用，同时伴有酪氨酸在血管纹区的明显增多。Xia,A.[14]等的研究说明，噪声暴露后残留外毛细胞上的功能性Prestin蛋白的过表达（上调32–58%）可以一定程度上代偿外毛细胞损伤对于噪声性耳聋听力的影响。近年来，对于毛细胞上带状突触的变化在噪声性聋的研究中有较多进展。Shi,L.[15,16]等通过研究噪声暴露不同时间下C57BL/6J小鼠耳蜗形态及内耳毛细胞上Ribbon突触的改变，结果说明Ribbon突触在噪声性听力损失的可逆性变化过程中发挥重要作用。同时，在豚鼠的研究中也证实Ribbon突触的可塑性在低水平和低剂量的噪声暴露过程中的对于听力的保护有不可或缺的作用[16]。Wang,H.等[17]的研究也证实内毛细胞上传入Ribbon突触独特的适应性对于早期噪声性听力损失有保护作用。相信Ribbon突触的再生性研究对于噪声性聋的听力恢复将发挥巨大作用。

2.2 噪声性聋中耳蜗内连接蛋白的改变

耳蜗内的连接蛋白主要有紧密连接蛋白、缝隙连接蛋白和粘着连接蛋白，连接蛋白在维持耳蜗内微环境起着极其重要的作用[18]。近来有研究显示，噪声刺激可下调耳蜗外侧壁处紧密连接蛋白Clau⁃din-5和Occludin的表达，破坏紧密连接，增加血一内淋巴屏障的通透性，引起内耳微循环的紊乱，最终导致噪声性聋的发生[19,20]。研究证实噪声可使得小鼠耳蜗外侧壁缝隙连接蛋白Connexin 26（CX26）的表达下降，而证实其有可能参与噪声性聋的发病机制[21]。耳蜗内粘着连接蛋白对于遗传性耳聋的发生有一定意义，但其在噪声性聋的作用目前仍有待进一步研究。

2.3 噪声性聋中耳蜗的代谢性改变

有研究表明氧化应激反应是强噪声下引起耳蜗毛细胞损害的一个主要原因[22]。氧化应激是指在有害刺激因素作用下，活性氧产生过多并超过内源性抗氧化防御系统对其消除能力时，ROS在体内增多并参与氧化生物大分子的形成，诱发脂质过氧化、蛋白变性和基因的突变，进而损伤溶酶体、线粒体等胞内结构，最终导致细胞氧化损伤的生理现象。在某些病理情况下，机体的氧自由基生成过多或氧自由基产生和清除的平衡打破，活性氧产生的速率大于被清除的速率时，就会造成活性氧的蓄积，最终导致细胞凋亡、坏死和组织损伤的发生[23]。噪声暴露后，自由基主要出现在耳蜗的血管纹和外毛细胞上，螺旋神经节和其他支持细胞中亦发现有自由基的产生，并且在噪声损伤最重的部位，自由基的含量最高[1]。研究表明，噪声暴露后耳蜗内即刻便会产生氧化应激反应，并且自由基的产生会持续相当一段时间[24]，这也佐证了为什么噪声暴露后耳蜗的损伤可以持续到2周以上的原因。

近年来诸多对于噪声性听觉损害的保护和预防的基础研究对于当前进一步认识噪声性聋中耳蜗的代谢性改变提供了新的依据。目前的实验研究中能减轻或预防噪声性聋的药物主要有以下几种：自由基清除剂；一氧化氮合酶抑制剂；钙离子通道阻滞剂；谷氨酸受体抑制剂；外源性神经营养因子；5-磷酸二酯酶抑制剂等。梁媛等[25]通过噪声暴露后给予豚鼠腹腔注射5-磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂发现，5-磷酸二酯酶抑制剂对噪声所致听力损失有一定的逆转作用，并推测可能是通过PDE5-cGMP-Prkg1途径来调节耳蜗微循环而实现的。这一研究提示研究人员噪声暴露后耳蜗内PDE5的增加对于其听力改变有一定作用。线粒体呼吸链是活性氧的一个重要来源，研究证明辅酶Q10作为线粒体呼吸链的一个组件，可以抑制线粒体脂质过氧化反应，促进ATP生成，参与活性氧清除和预防氧化应激诱导的凋亡。但是辅酶因低溶解度和低生物利用度，使其应用受到限制。Fetoni AR等[26]研究证实提高辅酶Q10的水溶性可以提高线粒体抗氧化损伤能力，同时在大鼠实验中证实全身给药和鼓室内局部给药两者疗效无明显差异。抗氧化剂用于保护噪声性耳聋的研究，也取得了较多的进展。国内外均有研究证实，抗氧化剂（如：甲硫氨酸、半胱氨酸）对噪声性聋有一定的保护作用[27-29]。Choi,Y.H.[30]等的大样本人体试验证实，摄入一定量的抗氧化维生素（β-胡萝卜素、维生素C、维生素E）可以减轻日常生活噪声引起的听力损失。由于抗氧化药物不能穿过细胞内脂质膜结构，无法高效的清除自由基，导致其对于噪声性聋的作用有限。而小分子的氢气和一氧化氮由于其分子量小，可以自由穿透细胞膜结构到达细胞器发挥作用，目前在抗氧化制剂在预防噪声性耳聋的动物实验中得到广泛的研究并取得一定进展。国内卢燕等[31]研究表明饱和氢生理盐水对于噪声性聋起到一定程度的预防作用；国外近来有报道氢气制剂可以通过抗氧化作用来预防噪声造成的耳蜗损伤和听力下降[32,33]。以上研究均表明耳蜗的氧化代谢反应是NIHL发生发展过程中的重要环节之一。

2.4 噪声性聋中的其他改变

噪声性聋的病理变化过程中亦伴有外周血中内皮祖细胞的变化。石峰等[34]研究表明噪声性耳聋会导致耳蜗损伤的出现，内皮祖细胞数量会随着时间的变化发生改变，并在耳蜗损伤修复中发挥重要作用，但对于其具体机制仍有待进一步研究。

Xiong M等[35]研究证实，耳蜗内镁的含量与脉冲噪声对耳蜗的噪声损伤呈负相关，表明镁通过抑制活性氧的形成对噪声的耳蜗损伤有保护作用。这也说明耳蜗内局部金属离子成分的改变对于噪声性聋的发生有一定的影响，但具体机制仍旧不清楚。

3 噪声性聋的基因易感性

早年有研究证实小鼠细胞膜-ATP酶isoform2（PMCA2）基因和GSTM1基因的差异对于噪声性损害的敏感性有差异性。而近年来基因修饰和干细胞内耳移植促进内耳损伤毛细胞的再生已形成共识[36]。而基因方面在噪声性耳聋上的研究，亦取得了可喜的成果。如最近研究发现，CDH23的遗传性变异可以增加机体对噪声性聋的敏感性[37]。陈伟等[38]通过基因直接内耳导入噪声性全聋的豚鼠，发现全聋的豚鼠听功能可以有部分恢复，且发现与相同的药物性耳聋比较，恢复时间也有提前。另外，多项研究也说明Math1基因的过表达可以诱导内耳毛细胞的再生[39]。最近，Teresa Wilson等[40]研究发现，通过抑制JAK2/STAT3信号通路，可以预防噪声性耳聋过程中耳蜗组织损伤和听觉灵敏度的降低。以上这些研究均表明遗传因素在噪声性聋的过程中有发挥其相应作用。

综上所述，噪声性耳聋的听觉损伤机制包括：噪声对耳蜗的机械性损伤，其中机械性作用促成毛细胞的改变为其主要原因；噪声暴露后耳蜗内连接蛋白的损伤破坏；噪声接触后耳蜗局部的氧化应激作用所致的耳蜗代谢性改变，包括耳蜗局部钙、镁等离子含量的变化；机体循环系统中内皮祖细胞的改变及机体遗传因素亦在其发生发展过程中有不可或缺的作用。

4 总结及展望

对于噪声性聋目前尚无特效药物能彻底将其治愈，临床现有治疗方法极其有限。原因在于哺乳类动物内耳基底膜上毛细胞的不可逆性死亡，一旦耳蜗Corti器上有限的毛细胞因噪声过度刺激而死亡，单纯性应用药物治疗促使其恢复是不可能的。

但噪声对耳蜗毛细胞的早期损害是可部分恢复的，对听力的早期影响也是可以恢复的，因此对于早期噪声性听力损失的干预极其重要。而噪声性聋最终结果是导致不可逆的感音神经性耳聋，目前其临床治疗上也仅仅给予保守治疗：如高压氧等，或者依靠助听器和电子耳蜗的植入[41]。尽管噪声对于听力的影响早已形成共识，但由于噪声性聋发病机制的相对复杂，对于其最终导致感音神经性耳聋的具体机制仍旧不十分明确，对于听力影响后听觉敏感性及听觉辨别力的改变仍有待进一步研究。但相信通过对噪声性聋的研究的不断深入，对于NIHL病理过程中内耳病理生理改变的进一步认识，将有助于噪声性聋干预和治疗策略的建立。

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Pathological mechanisms of noise-induced hearing loss：Areview of recent research

Zhu Hengtao,Guan Lina,Jiang Hongqun
Department of Otolarygolgoy-Head and Neck Surgery，First Affiliated Hospital of Nanchang Medical University；
Otorhinolaryngology Institute of Jiangxi Province，Nanchang 330006，Jiangxi China

Noise is widely present in both everyday life and work environment.Exposure to excessive noise damages the auditory system and causes permanent hearing loss.The molecular mechanisms of noise-induced hearing loss are complex.Various treatments are available,but their effectiveness varies.In this review,we will describe recent advances in our understanding of pathological mechanisms of noise-induced hearing loss.

Noise；Deafness；Noise-induced hearing loss；Hair cell

R764.1

A

1672-2922（2016）05-681-5

2016-01-06审核人：翟所强）

10.3969/j.issn.1672-2922.2016.05.025

朱恒涛，研究生，住院医师，研究方向:耳科基础和临床研究

江红群，Email:jianghongqun@sohu.com