黄褐斑的综合治疗

罗瑶佳， 卢 旺， 李远宏



黄褐斑的综合治疗

罗瑶佳， 卢 旺， 李远宏

黄褐斑； 黑素细胞； 口服药物； 外用药物； 化学剥脱术

黄褐斑是后天获得性面部色素代谢异常皮肤病，表现为棕色或灰棕色的不规则形色素沉着，多见于中年女性的面部。目前，发生黄褐斑的诱因有家族史、妊娠、口服避孕药、内分泌失调、激素治疗、日光照射、某些药物的光毒性、心理压力(压力诱发黑素刺激因子的产生)等[1-2]。妊娠黄褐斑与胎盘、卵巢和垂体激素分泌有关，也与雌激素、孕酮等黑素刺激因子导致黑素产生增多有关[3]。传统认为，在治疗前用Wood灯照射有助于明确黑素存在的深度。Kang等[4]研究发现，仅局限于真皮层的黄褐斑并不存在，因此，分型为表皮型和混合型。

黄褐斑是一些黑素细胞活跃后激活黑素细胞的合成通路，从而导致色素沉积。黑素颗粒在紫外线(尤其是320～400 nm UVA)照射下刺激表皮，形成毛囊黑素细胞。紫外线刺激特定蛋白和受体(干细胞因子SCF和C-kit蛋白)，激活角质形成细胞和黑素细胞结合，使表皮细胞因子(内皮缩血管肽)释放，与黑素细胞膜上的受体结合。这些细胞因子可以激活酪氨酸酶合成，使黑素小体中的黑素合成增加[5]。黄褐斑在表皮色素沉着的同时，伴有或不伴有嗜黑素细胞的浸润[6]。总之，黄褐斑的产生可能是由于日光照射后黑素细胞数目的增加和黑素细胞合成酶活性的改变[7]。要长久有效地治疗黄褐斑，我们需要控制表皮黑素的合成，减少黑素细胞和角质形成细胞中黑素的聚集，增加黑素向角质形成细胞的转运，动员真皮中的嗜黑素细胞。目前治疗黄褐斑的主要方法包括：口服药物(氨甲环酸、谷胱甘肽及中药调理等)，局部外用药物(氢醌及其与皮质类固醇和维甲酸联合应用，氨甲环酸、熊果苷、烟酰胺等)及其他手段辅助的药物导入，激光和光治疗(强脉冲光、Q开关激光、点阵激光)，化学换肤(乙醇酸、水杨酸、乳酸、三氯乙酸、氨基果酸、Jessner溶液)。黄褐斑难以根治且易复发，因而治疗的主要目的是在避免不良反应的前提下减少色素沉着、缩小范围和减少复发[8]。

1 系统用药

1.1 维生素C和维生素E

维生素C通过抑制酪氨酸酶的活性，抑制黑素形成，并使皮肤中已形成的黑素还原为无色物质和使黑素转变为水溶性的胶状物，适用于系统治疗轻度黄褐斑。采用电离子透入法给予维生素C可获得更好的疗效[9]。维生素E具有脂溶性，其在脂质部分可清除自由基，且降低过氧化脂质作用强于维生素C，二者联合应用的疗效优于单独使用[10]。

1.2 谷胱甘肽

谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸3种氨基酸构成的三肽化合物，其分子中含活性巯基。

1.3 氨甲环酸

氨甲环酸是一种抗纤溶止血药，由于其与参加黑素代谢的酪氨酸部分结构相似，共有一个羧基，可竞争性抑制酪氨酸酶进而减少黑素的形成。体外实验也表明，其有抑制黑素形成的作用，口服和静脉滴注均有效果[10]。

1.4 儿茶素

绿茶的提取物，实验证实其具有很强的抗氧化活性，清除自由基作用比维生素C、维生素E等抗氧化剂更强。目前认为，儿茶素可通过调节氧自由基系统，提高机体抗氧化能力来减轻色素沉着。

此外，还有柏松素，碧萝芷，黄酮醇类(如银杏叶、沙棘制剂)、羟基白藜芦醇，原花色素，镁-L-抗坏血酸-2-磷酸酯等。

2 局部外用药物

2.1 氢醌

氢醌(1,4-二羟基苯)可以与酪氨酸酶的天然底物酪氨酸竞争，从而阻止通过酪氨酸酶氧化成多巴，阻碍黑素的合成，增加黑素的降解，抑制黑素细胞DNA和RNA的合成,是目前公认较有效的治疗黄褐斑药物之一。其疗效与制剂浓度、基质和化学稳定性有关，浓度与效果和刺激度均成正比，最佳治疗浓度为3%，最合适的赋形剂是水醇基质(等量的丙二醇和无水乙醇)。但氢醌不稳定，刺激性较强，长期高浓度使用可致不均匀色素脱失、接触性皮炎、外源性黄褐斑等[10]。

2.2 维A酸

维A酸可抑制体外培养黑素瘤细胞的酪氨酸酶活性，阻止黑素向角质形成细胞的转运，降低角质形成细胞黏合度，增加药物渗透分解角质形成细胞的黑素颗粒，加速表皮更替时间[10]。常见的不良反应有烧灼感和针刺感、皮肤发红、结痂和皮肤干燥，停药后不良反应即消失。

2.3 皮质类固醇

皮质类固醇可以抑制黑素细胞的分解代谢产物，从而暂时抑制色素。一般认为，激素不宜用于面部皮肤,因为容易导致局部皮肤萎缩、毛细血管扩张、毳毛增多和色素沉着等不良反应发生。

2.4 壬二酸

酪氨酸酶的竞争性抑制剂，直接干扰黑素的生物合成，同时对过度活跃或异常的黑素细胞有选择性的细胞毒作用。通过破坏线粒体呼吸和细胞的DNA合成抑制酪氨酸酶的活性，减少黑素的生成，达到脱色素作用。20%壬二酸霜结合广谱遮光剂治疗表皮型和混合型黄褐斑有效[10]。

此外，还有超氧化物歧化酶(SOD)霜、酚化合物、曲酸、果酸、亚油酸、氨基汞、蝮蛇抗栓酶、金属硫蛋白(MT)、胡萝卜素、度的油甘子果實萃取物(emblica)和欧亚甘草的甘草精华(glabridine)等。

3 化学剥脱术

可去除黑素，但不能抑制黑素细胞或黑素的产生。当色素主要沉积在真皮层，单纯外用脱色剂疗效不显著时，可采用化学剥脱法[10]。

3.1 雷琐辛

雷琐辛是儿茶酚的同质异构体，是早期用于化学剥脱剂的药物之一。浓度为50%的雷琐辛可用于中、深层剥脱，治疗黄褐斑合并雀斑和日光性色斑亦有效。

3.2 羟乙酸

羟乙酸是一类安全有效的治疗面部色素沉着方法，已较广泛地用于治疗黄褐斑。用10%～15%的羟乙酸洗剂加2%的氢醌可增强疗效。

3.3 曲酸

由2%曲酸和3种羟基酸(水杨酸、柠檬酸、乳酸)组成。使用曲酸化学剥脱剂后发生皮肤干燥现象比羟基乙酸少。羟乙酸联合曲酸或氢醌治疗黄褐斑色素沉着疗效较好，缺点是曲酸制剂的刺激性比氢醌大。

3.4 三氯乙酸

为中深层剥脱剂的辅助用药，可用于治疗泛发性及持续性的黄褐斑。

3.5 水杨酸

10%～20%水杨酸可治疗黄褐斑色素沉着[10]。

4 光电治疗

4.1 强脉冲光

强脉冲光是500～1200 nm波段的广谱光，利用选择性光热解原理作用于靶色基，将电光能转化为热能，使色素颗粒破坏分解，部分由表皮脱落，表现为皮肤表层形成黑色薄痂，5～14 d自然脱落；部分由吞噬细胞吞噬后转运排出体外。同时光作用于皮肤的胶原层，使深层的胶原纤维和弹力纤维重新排列组合，恢复皮肤弹性和光泽。治疗时，面部出现红斑或色素加深是治疗有效的表现[11-14]。Moreno Arias和Ferrando[15]报道了强光治疗表浅型黄褐斑有效，约2次即可，然而对于深在的黄褐斑则需要多次治疗，约需4次，治疗间隔4～8周。2004年，CC Wang等通过IPL+4%氢醌霜+广谱防晒与4%氢醌霜+广谱防晒霜对比，验证了强光有效且不良反应少，只是需要多次治疗以保持治疗效果防止复发。Li和Yun等[16-17]用强脉冲光治疗89例黄褐斑患者，3周间隔连续治疗4次，结果69例患者改善51%～100%，整体平均MASI评分由15.2降至4.5，且表皮型黄褐斑患者效果优于混合型患者，治疗效果佳、不良反应少、患者满意度高。近年来也有研究证明，强脉冲光与低频Q开关Nd：YAG联合治疗黄褐斑效果良好，且不增加不良反应[18]。Bae等[19]研究发现，分别用能量为10 J/cm2和13 J/cm2，波长550～800 nm强光治疗，13 J/cm2治疗组效果更好，满意程度更高。新型强脉冲光可以在每个脉宽中发射多个亚脉冲，这种强脉冲光能量更弱，与传统强脉冲光相比，疼痛更少，治疗黄褐斑效果更佳[20]。

4.2 激光

激光治疗黄褐斑的基本原理和光子嫩肤类似,但激光的能量更强,且可通过波长调节来控制治疗深度。

4.2.1 Q开关激光 Q开关技术是在选择性光热作用的基础上，让能量在20～50 ns释放出来，理论上讲，对于色素增加性皮损治疗的金标准应为纳秒级的激光，针对黑素小体，适宜的波长应为351～1064 nm，适宜的脉宽应短于黑素小体的热驰阈时间(70～250 ns)，黑素小体选择性地吸收激光能量后，局部温度迅速升高(107℃/s)，产生很强的机械波，使得色素颗粒在瞬间分裂，随后被巨噬细胞吞噬后随淋巴循环被运走。然而，纳秒级的激光也存在缺点，如易引起色素减退和色素沉着。Sugawara等[21]通过UV成像对147例患者治疗后出现的白斑进行检测，证明治疗间隔分别为1、2、4周的患者出现色脱的概率差异无统计学意义，但治疗间隔短可能会增加色脱的概率。皮秒激光目前也已经进入市场，理论上皮秒激光可以在更小的损伤基础上，更快地爆破黑素小体，从而更加安全有效，我们对于皮秒激光的前景充满期待，然而需要进一步的临床观察和严格的对照实验来进一步验证。目前常用的Q开光激光包括Q开关红宝石激光(694 nm)、Q开光紫翠玉激光(755 nm)和Q开关NdYAG激光(1064 nm)。

红宝石激光(694 nm)是黑素小体、含黑素细胞和外源性色素的选择性吸收峰，二氧化血红蛋白和血红蛋白在这一波长吸收很少，因此不会造成热损伤。1995年，D Kopera和U Hohenleutner等报道，Q开关红宝石激光治疗11例难治性黄褐斑患者仅2例有效，且有4例患者在4周时出现色素沉着。而Jang等最新研究证明，低能量(2～3 J/cm2)的Q开关红宝石激光对于混合型黄褐斑治疗有效。我们认为，过去研究中提及的Q开关红宝石激光无效且不良反应大，可能是由于治疗能量过大[22]。Fabi等[23]通过Q开关1064 nm Nd：YAG激光和低能量Q开关紫翠玉755 nm激光对黄褐斑患者进行半侧脸的治疗发现，每周治疗1次，连续6次治疗后，效果良好，而且在治疗后24周随访时，效果仍较好，20例患者中，仅有1例患者因双侧均出现色素沉着，未完成实验。

近3年来，诸多研究证实了低能量1064 nm Q开关 Nd:YAG激光治疗黄褐斑的有效性，并提出这是由于亚细胞选择性光热作用。虽然复发率不低，但将来可以探索更多的方法来减少复发率[5,24-25]。Wattanakrai等[26]用半侧脸对照实验对比1064 nm Q开关Nd:YAG激光+2%氢醌霜与外用药对照组，验证激光效果是暂时的，且有许多如色素减少、色素沉着、复发等不良反应发生。为了加强激光效果，也有研究验证了联合治疗的效果。Jeong等[27]的半侧脸交叉研究证明低能量(1.6～2.0 J/cm2)1064 nm Q开关Nd:YAG激光有效，且在应用三联外用药(Tri-luma)后再做激光治疗比先做激光治疗再用外用药效果更好，且更安全。Park等[28]证实了在混合型黄褐斑中1064 nm Q开关Nd:YAG激光与30%羟基乙酸联合治疗效果优于1064 nm Q开关Nd:YAG激光单独治疗。Vachiramon等[29]通过半侧脸实验对照1064 nm Q开关Nd:YAG激光与30%羟基乙酸联合治疗与单纯1064 nm Q开关Nd:YAG激光治疗男性黄褐斑患者，5次治疗，间隔1周，发现联合治疗满意程度略高，但两边治疗侧在治疗后12周随访时均有复发。Lee等[30]研究发现，低能量1064 nm Q开关Nd:YAG激光与Jessner液化学剥脱联合与Nd:YAG激光和安慰剂化学剥脱联合相比，前者在8周时MASI评分明显减少，20周时2组MASI评分减少无统计学意义。Lee等[31]半侧脸研究证明了1064 nm Q开关Nd:YAG激光联合维生素C超声导入的效果要优于单独激光治疗。Moubasher等[32]通过对照1064 nm Q开关Nd:YAG激光与不同浓度三氯醋酸治疗黄褐斑的疗效，发现25%三氯醋酸治疗效果较佳，而激光治疗的色素沉着发生率远高于化学剥脱。

Alsaad等[33]通过半侧脸对照研究证明，5 ns的1064 nm Q开关Nd:YAG激光和50 ns的1064 nm Q开关Nd:YAG激光效果差异无统计学意义。Choi等[34]用低能量Q开关Nd:YAG激光与长脉宽Nd:YAG激光联合治疗复发的黄褐斑，MASI评分和医师评分证明效果显著。我们认为，Q开关激光可以有效减少色素沉着，长脉宽激光可以减少复发。Choi等[35]的另一个研究将低能量Q开关Nd:YAG激光与长脉宽Nd:YAG激光联合治疗与单纯Q开关Nd:YAG激光治疗进行对比，联合治疗效果较佳，点状色脱和色素复发的不良反应较少。Tian发表了2例病例报告，将2940 nm Er:YAG激光和1064 nm Q开关Nd:YAG激光联合治疗。首先用点阵2940 nm Er:YAG激光治疗，第1次全面部治疗，第2次只针对黄褐斑部位，治疗终点为皮肤变白。紧接着进行1064 nm Q开关Nd:YAG激光治疗，扫描数遍，直至出现红斑。治疗后1个月内起效，至6个月时效果仍维持良好[36]。

4.2.2 点阵激光 点阵激光分为剥脱性点阵激光和非剥脱点阵激光。剥脱性点阵激光主要为Er:YAG激光(2940 nm)和CO2激光(10 600 nm)。非剥脱点阵激光常见的有1540、1550和1927 nm激光。Er:YAG激光(2940 nm)可以有效地治疗黄褐斑，但治疗后发生炎症后的色素沉着发生率非常高，需要尽快处理并发症。因此，此种激光在常规美白霜、化学剥脱方法无效时可尝试使用。1999年，K Nouri等前瞻性研究Ultrapulse CO2laser+Q开关紫玉石激光联合治疗，实验中联合治疗与单用Ultrapulse CO2laser相比，治疗有效且不增加不良反应，所以激光的联合治疗可以用来解决一种激光起效慢或无效的情况，然而仍需要更多的大规模研究来支持这一想法。2003年,S Angsuwarangsee和N Polnikorn报道了Ultrapulse CO2激光+ Q开关紫玉石激光联合治疗与Q开关紫玉石激光单独治疗相比治疗更有效，但不良反应发生率更高。Wanitphakdeedecha等[37]用variable square pulsed (VSP) Er:YAG激光对20例表皮型黄褐斑患者进行治疗，在完成治疗观察的17例患者中，有15例疗效达到50%～100%。VSP Er:YAG激光治疗表皮型黄褐斑有效，但术后复发率高。与以往点阵Er:YAG激光和点阵CO2激光相比，疗效快，恢复时间短，术后色素沉着发生率低。Jalaly等[38]用低能量CO2点阵激光与低能量1064 nm Q开关Nd：YAG激光作对比，发现低能量CO2点阵激光效果好，而且未增加不良反应。Attwa等[39]用Er:YAG激光治疗15例既往用漂白产品及化学剥脱治疗无效的埃及女性黄褐斑患者，1次激光治疗后有66.7%的患者认为改善效果超过了50%，MASI评分明显降低。

2005年，CK Rokhsar和RE Fitzpatrick进行了一项前瞻性研究，首次提出了1550 nm点阵激光治疗黄褐斑有效且不良反应少。用1550 nm点阵激光治疗10例女性难治性黄褐斑患者，经过4～6次治疗后，60%患者达到了75%～100%的改善率，30%患者改善率小于25%。此后，陆续有各种研究来检验非剥脱点阵激光治疗效果。Goldberg等[40]报道了1550 nm点阵激光治疗10例Ⅲ型和Ⅳ型皮肤表皮型黄褐斑患者有效。Lee等[41]用1550 nm点阵激光治疗25例黄褐斑患者，每月1次，连续4个月。在最后1次治疗后1个月，医师客观评分60%的患者有效，患者主观评分44%患者认为有效，但术后6个月有效率分别降至52%和35%。因此，激光治疗黄褐斑有效，但复发率高，并不像之前报道的效果能持续6个月。Katz等[42]对8例应用1550 nm erbium-doped点阵激光治疗的黄褐斑患者进行回顾性研究，分别经过间隔3～8周共计2～7次治疗。这些患者的平均随访时间为13.5个月。在最后1次治疗后，5例患者改善率超过50%，3例患者复发。研究表明，点阵激光治疗黄褐斑有长期效果。Kroon等[43]对29例黄褐斑患者进行半侧脸研究，两侧面部随机进行4、5次非剥脱性1550 nm点阵激光治疗(15 mJ，14%～20%覆盖率)或三联外用药物(TTT：5%氢醌霜，0.05%维甲酸，0.1%曲安奈德软膏)，TTT外用药物每日使用，连用15周后进行激光治疗，术后2周1次外用。患者对疗效的平均评分在激光治疗侧明显低于外用药物侧(P<0.001)。治疗后6个月随访时，较多患者倾向外用药物治疗效果更佳。由于激光治疗术后色素沉着率极高(本实验为31%)，因此，激光治疗仅作为外用药物无效或不耐受时的治疗手段。Karsai等[44]研究证明，非剥脱性1550nm激光治疗黄褐斑无效，与单纯应用广谱防晒霜相比，疗效差异无统计学意义。通过这些研究，结果倾向于1550nm点阵激光治疗效果并不优于传统外用制剂的方法。因此，并未成为公认的黄褐斑推荐治疗方案之一[45]。2011年，Polder和Bruce报道了1927nm波长激光治疗黄褐斑的临床观察研究。本研究首次验证了1927nmthuliumfiber激光在治疗面部黄褐斑安全有效。笔者认为由于1927nm对水的吸收要高于1550nm激光，因此,可以更加靶向表皮的色素和色素不均区域。Brauer等[46]研究表明，低能量、低密度非剥脱1927nm点阵激光对于光老化、黄褐斑等治疗有效。

4.3 其他色素/血管选择性激光

血管因素在黄褐斑的发生发展中的作用得到越来越多的认识。有学者指出，黄褐斑可以分为血管型、色素型、血管优势型和色素优势型，根据不同分型可以指导我们进一步靶向治疗。Lee等[47]证实了铜溴激光(511nm绿光和578nm黄光)可以有效地治疗黄褐斑，尤其是伴有明显毛细血管扩张类型的黄褐斑。HammamiGhorbel等[48]对半侧脸的研究发现，铜溴激光效果不比Kligman配方联合药物(5%氢醌+0.1%醋酸地塞米松+0.1%维A酸)效果好，而且在治疗后6个月随访时，两边治疗侧与治疗开始时相比，都无明显的疗效。Passeron等[49]开展了回顾性随机单盲半侧脸研究，结果表明，PDL治疗黄褐斑有效，且可以在一定程度上抑制黄褐斑的复发。在色素形成乃至黄褐斑形成的过程中，可能有血管内皮生长因子的作用。因此，靶向黄褐斑皮损处的血管成分可以减少对黑素细胞的刺激，从而抑制黄褐斑的复发。

5 中医疗法

5.1 内治法

中医在了解病因、病理基础上,重视辨证分型,因症施治。若患者脾胃、气血、排泄几个环节症候明显，以辨证论治、内治调理为主；如患者有明显日晒、妊娠、环境污染、化妆品不良等诱因，则以护肤美容去斑外治为主。内治重在调理脏俯，畅达气血，平衡阴阳，治法以活血化瘀最为常用，临床有桂枝茯苓丸、疏肝活血汤、逍遥散、左归饮、六味地黄丸、参苓白术丸等方剂及各医家之方，常用药材如白芷、白附子、茯苓、菟丝子、当归、川芎、红花等，以达到调理内分泌、滋养皮肤的目的[50-52]。

5.2 外治法

外治法主要有中药面膜、开穴刺血及压籽治疗、背俞穴药物注射治疗、中药贴脐、中医针灸、中药熏洗热敷法等。中药面膜：猪苓、白芷、白薇、藁本、党参、紫草、丹参、马齿苋、蔓荆子、山茱萸、乌梅、白鲜皮、白蒺黎等均有抑制酪氨酸酶活性的作用;五白散：白菊花、白芷、白蔹、白附子等研细粉，调成糊状，迅速覆盖整个面部，厚度0.8cm，30min揭掉，每2d1次。当归霜：通过抑制酪氨酸酶的活性而抑制黑素的形成。去斑霜：能抑制酪氨酸及黑素的产生，是中药茱萸的有效成分;丝白去斑霜：主要含有田七、川芎、桃仁、红花、黄芪、白芷、珍珠等多种中药成分, 具有活血化瘀、消滞祛风、增白润肤的作用，能抑制酪氨酸酶的活性，减少黑素生成，其疗效优于氢醌,还可阻挡和吸收紫外线，有防晒作用。局部穴位按摩针灸：美容穴位包括印堂、太阳、攒竹、迎香、地仓。局部穴位注射：川芎、丹参等[10]。黄褐斑的中医药治疗主张内外治并举，随证选用，中西医结合治疗能充分发挥中西医之长，效果更好。

目前我们多采用多种方式联合治疗。口服药物一般需要3～6个月的疗程。首选为氨甲环酸250mg，餐后口服，2次/d，需要注意的是氨甲环酸的止血作用，月经期需要停药。在数百例患者中，并未见其他明显不良反应。同时予谷胱甘肽3片，2次/d，维生素C1粒/次，3次/d，维生素E1粒/次，2次/d。黄褐斑从中医的角度，多为肝郁、气滞、血瘀，对于这样的患者，可以予红花逍遥片4片，3次/d。

光电治疗在各地的经验不同，我们多采用强脉冲光和点阵红宝石激光联合治疗。单纯表皮型黄褐斑可采用强脉冲光治疗，1次/月，共5次。混合型黄褐斑一般采用联合治疗，点阵红宝石激光每2周1次，连续3次，再加强脉冲光1次为1个疗程，一般间隔3周后开始下一疗程，共2～4个疗程。我们通过临床观察、黑素指数和红斑指数评分、VISIA评分、皮肤共聚焦显微镜观察，患者和医师评分等方式发现，点阵红宝石治疗黄褐斑一般起效较快，但易复发，强脉冲光起效慢，但疗效较稳定，所以多数患者，建议采用联合治疗的方式。果酸焕肤多适用于严重的、不稳定的、易激惹的黄褐斑，1次/月，5次为1个疗程。果酸焕肤可以按疗程治疗，也可以与光电治疗联合治疗。无论哪种方式治疗，都需要注意避免激惹黄褐斑，以免反弹或加重色斑。

目前，有很多导入的方式可以促进药物的经皮吸收。Myjet导入利用火箭发射的原理，可以高压高速无痛地辅助美白药物导入皮肤内。纳米微晶采用纳米级的微针，突破皮肤屏障，促进药物经皮吸收。导入可以选用谷胱甘肽、氨甲环酸、左旋维C等美白药物。一般导入1～2周1次，3～4次为1个疗程。除了治疗手段，日常护肤也需要同步加强。早上可以在面霜的基础上加用左旋维C，要叮嘱患者严格防晒。晚上可以在面霜的基础上加用左旋维C、千白霜等美白药物。

总之，黄褐斑是一种难治性、易反复的损容性疾病，目前主要通过抑制酪氨酸酶(氢醌霜、维A酸、壬二酸)、非选择性抑制黑素(皮质类固醇)、抑制活性氧(壬二酸)、去除黑素(化学剥脱术)、热损伤效应(激光治疗)等原理有各种不同的治疗手段。针对不同类型不同程度的黄褐斑患者应该采用个体化的治疗方案，以求在避免不良反应的前提下减轻色素沉着、缩小范围和减少复发[8]。

[1]GuptaAK,GoverMD,NouriK,etal.Thetreatmentofmelasma:areviewofclinicaltrials[J].JAmAcadDermatol, 2006,55(6):1048-1065.

[2] 王 敏, 晏洪波, 杨凌云, 等.Q开关1064nm激光联合微针导入治疗黄褐斑的临床效果[J]. 中华医学美学美容杂志, 2015,21(6):347-349.

[3]BolancaI,BolancaZ,KunaK,etal.Chloasma-themaskofpregnancy[J].CollAntropol, 2008,32(suppl2):139-141.

[4]KangWH,YoonKH,LeeES,etal.Melasma:histopathologicalcharacteristicsin56Koreanpatients[J].BrJDermatol, 2002,146(2):228-237.

[5]PolnikornN.TreatmentofrefractorydermalmelasmawiththeMedLiteC6Q-switchedNd:YAGlaser:twocasereports[J].JCosmetLaserTher, 2008,10(3):167-173.

[6]KangHY,OrtonneJP.Whatshouldbeconsideredintreatmentofmelasma[J].AnnDermatol, 2010,22(4):373-378.

[7]KangHY,SuzukiI,LeeDJ,etal.TranscriptionalprofilingshowsalteredexpressionofWntpathwayandlipidmetabolismrelatedgenesaswellasmelanogenesisrelatedgenesinmelasma[J].JInvestDermatol, 2011,131(8):1692-1700.

[8]WilliamsH,BigbyM,DiepgenT,etal.Evidence-baseddermatology[M]//SalimA,Rengifo-PardoM,VincentS,etal.Melasma.London:BMJBooks, 2003:553-567.

[9]HuhCH,SeoKI,ParkJY,etal.Arandomized,double-blind,placebo-controlledtrialofvitaminCiontophoresisinmelasma[J].Dermatology, 2003,206(4):316- 320.

[10] 张大维, 李 利. 黄褐斑治疗的研究进展[J]. 现代临床医学, 2008,34(5):391-396.

[11]LiYH,ChenJZ,WeiHC,etal.EfficacyandsafetyofintensepulsedlightintreatmentofmelasmainChinesepatients[J].DermatolSurg, 2008,34(5):693-700.

[12]BitterPH.Noninvasiverejuvenationofphotodamagedskinusingserial,full-faceintensepulsedlighttreatment[J].DermatolSurg, 2000,26(9):835-842.

[13]NegishiK,WakamatsuS,KushikataN,etal.Fullfacephotorejuvenationofphotodamagedskinbyintensepulsedlightwithintegratedcontactcooling:initialexperiencesinAsianpatients[J].LaserSurgMed, 2002,30(4):298-305.

[14]WangCC,HuiCY,SueYM,etal.IntensepulsedlightforthetreatmentofrefractorymelasmainAsianpersons[J].DermatolSurg, 2004,30(9):1196-1200.

[15]MorenoAriasGA,FerrandoJ.Intensepulsedlightformelanocyticlesions[J].DermatolSurg, 2001,27(4):397-400.

[16]LiYH,ChenJZ,WeiHC,etal.EfficacyandsafetyofintensepulsedlightintreatmentofmelasmainChinesepatients[J].DermatolSurg, 2008,34(5):693-700.

[17]YunWJ,MoonHR,LeeMW,etal.Combinationtreatmentoflow-fluence1064nmQ-switchedNd:YAGlaserwithnovelintensepulselightinKoreanmelasmapatients:aprospective,randomized,controlledtrial[J].DermatolSurg, 2014,40(8):842-850.

[18]RowilsonCP,LopesPCA,BonatiMC,etal.Newinsightinthetreatmentofrefractiorymelasma:laserQ-swithchedNd:YAGnon-ablativefractionatedfollowedbyintensepulsedlight[J].DermatolTher, 2015,28(5):296-299.

[19]BaeMI,ParkJM,JeongKH,etal.Effectivenessoflow-fluenceandshort-pulseintensepulsedlightinthetreatmentofmelasma:arandomizedstudy[J].JCosmetLaserTher, 2015,17(6):292-295.

[20]YoonCJ,MiraC,HyungLJ,etal.Pulseinpulseintensepulsedlightformelasmatreatment:apilotstudy[J].DermatolSurg, 2014,40(2):162-168.

[21]SugawaraJ,KouS,KouS,etal.Influenceofthefrequencyoflasertoningformelasmaonoccurrenceofleukodermaanditsearlydetectionbyultravioletimaging[J].LasersSurgMed, 2015,47(2):161-167.

[22]JangWS,LeeCK,KimBJ,etal.Efficacyof694nmQ-switchedrubyfractionallasertreatmentofmelasmainfemaleKoreanpatients[J].DermatolSurg, 2011,37(8):1133-1140.

[23]FabiSG,FriedmannDP,NiwaMassakiAB,etal.Arandomized,split-faceclinicaltrialoflow-fluenceQ-switchedneodymium-dopedyttriumaluminumgarnet(1064nm)laserversuslow-fluenceQ-switchedalexandritelaser(755nm)forthetreatmentoffacialmelasma[J].LasersSurgMed, 2014,46(7):531-537.

[24]SuhKS,SungJY,RohHJ,etal.Efficacyofthe1064nmQ-switchedNd:YAGlaserinmelasma[J].JDermatologTreat, 2011,22(4):233-238.

[25]ZhouX,GoldMH,LuZ,etal.EfficacyandsafetyofQ-switched1,064nmneodymium-dopedyttriumaluminumgarnetlasertreatmentofmelasma[J].DermatolSurg, 2011,37(7):962-970.

[26]WattanakraiP,MornchanR,EimpunthS.LowfluenceQ-switchedneodymiumdopedyttriumalumiunumgarnet(1064nm)laserforthetreatmentoffacialmelasmainAsians[J].DermatolSurg, 2010,36(1):76-87.[27]JeongSY,ShinJB,YeoUC,etal.Low-fluenceQ-switchedneodymium-dopedyttriumaluminumgarnetlaserformelasmawithpreorposttreatmenttriplecombinationcream[J].DermatolSurg, 2010,36(6):909-918.

[28]ParkKY,KimDH,KimHK,etal.Arandomized,observer-blinded,comparisonofcombined1064nmQ-switchedneodymium-dopedyttrium-aluminium-garnetlaserplus30%glycolicacidpeelvslasermonotherapytotreatmelasma[J].ClinExpDermatol, 2011,36(8):864-870.

[29]VachiramonV,SahawatmongS,SirithanabadeekulP.Treatmentofmelasmainmenwithlow-fluenceQ-switchedneodymium-dopedyttrium-aluminum-garnetlaserversuscombinedlaserandglycolicacidpeeling[J].DermtolSurg, 2015,41(4):457-465.

[30]LeeDB,SuhHS,ChoiYS.Acomparativestudyoflow-fluence1064nmQ-switchedNd:YAGlaserwithorwithoutchemicalpeelingusingJessner′ssolutioninmelismapatients[J].JDermatologTreat, 2014,25(6):523-528.

[31]LeeMC,ChangCS,HuangYL,etal.Treatmentofmelasmawithmixedparametersof1064nmQ-switchedNd:YAGlasertoningandanenhancedeffectofultrasonicapplicationofvitaminC:asplit-facestudy[J].LaserMedSci, 2015,30(1):159-163.

[32]MoubasherAE,YoussefEM,Abou-TalebDA.Q-swithcedNd:YAGlaserversustrichloroaceticacidpeelinginthetreatmentofmelasmaamongEgyptianpatients[J].DermatolSurg, 2014,40(8):874-882.

[33]AlsaadSM,RossEV,MishraV,etal.Asplitfacestudytodocumentthesafetyandefficacyofclearanceofmelismawitha5nsqswitchedNdYAGlaserversusa50nsqswitchedNdYAGlaser[J].LasersSurgMed, 2014,46(10):736-740.

[34]ChoiCP,YimSM,SeoSH,etal.Retreatmentusingadualmodeoflow-fluenceQ-switchedandlong-pulseNd:YAGlaserinpatientswithmelasmaaggravationafterprevioustherapy[J].JCosmetLaserTher, 2015,17(3):129-134.

[35]ChoiCP,YimSM,SeoSH,etal.Retrospectiveanalysisofmelasmatreatmentusingadualmodeoflow-fluenceQ-switchedandlong-pulseNd:YAGlaservs.low-fluenceQ-switchedNd:YAGlasermonotherapy[J].JCosmetLaserTher, 2015,17(1):2-8.

[36]TianWC.NoveltechniquetotreatmelasmainChinese:thecombinationof2940nmfractionalEr:YAGand1064nmQ-switchedNd:YAGlaser[J].JCosmetLaserTher, 2016,18(2):72-74.

[37]WanitphakdeedechaR,ManuskiattiW,SiriphukpongS,etal.TreatmentofmelasmausingvariablesquarepulseEr:YAGlaserresurfacing[J].DermatolSurg, 2009,35(3):475-482.

[38]JalalyNY,ValizadehN,BarikbinB,etal.Low-powerfractionalCO2laserversuslow-fluenceQ-switch1064nmNd:YAGlaserfortreatmentofmelams:arandomizedcontrolled,split-facestudy[J].AmJClinDermatol, 2014,15(4):357-363.

[39]AttwaE,KhaterM,AssafM,etal.Melasmatreatmentusinganerbium:YAGlaser:aclinical,immunohistochemical,andultrastructuralstudy[J].IntJDermatol, 2015,54(2):235-244.

[40]GoldbergDJ,BerlinAL,PhelpsR.Histologicandultrastructuralanalysisofmelasmaafterfractionalresurfacing[J].LasersSurgMed, 2008,40(2):134-138.

[41]LeeHS,WonCH,LeeDH,etal.TreatmentofmelasmainAsianskinusingafractional1550nmlaser:anopenclinicalstudy[J].DermatolSurg, 2009,35(10):1499-1504.

[42]KatzTM,GlaichAS,GoldbergLH,etal.Treatmentofmelasmausingfractionalphotothermolysis:areportofeightcaseswithlong-termfollow-up[J].DermatolSurg, 2010,36(8):1273-1280.

[43]KroonMW,WindBS,BeekJF,etal.Nonablative1550nmfractionallasertherapyversustripletopicaltherapyforthetreatmentofmelasma:arandomizedcontrolledpilotstudy[J].JAmAcadDermatol, 2011,64(3):516-523.

[44]KarsaiS,FischerT,PohlL,etal.Isnon-ablative1550nmfractionalphotothermolysisaneffectivemodalitytotreatmelasma?resultsfromaprospectivecontrolledsingle-blindedtrialin51patients[J].JEurAcadDermatolVenereol, 2012,26(4):470-476.

[45]SherlingM,FriedmanPM,AdrianR,etal.Consensusrecommendationsontheuseofanerbium-doped1550nmfractionatedlaseranditsapplicationsindermatologiclasersurgery[J].DermatolSurg, 2010,36(4):461-469.

[46]BrauerJA,AlabdulrazzaqH,BaeYS,etal.Evaluationofalowenergy,lowdensity,non-ablativefractional1927nmwavelengthlaserforfacialskinresurfacing[J].JDrugsDermatol, 2015,14(11):1262-1267.

[47]LeeHI,LimYY,KimBJ,etal.Clinicopathologicefficacyofcopperbromideplusyellowlaser(578nmwith511nm)fortreatmentofmelasmainAsianpatients[J].DermatolSurg, 2010,36(6):885-893.

[48]HammamiGhorbelH,BoukariF,FontasE,etal.Copperbromidelaservstriple-combinationcreamforthetreatmentofmelasma:arandomizedclinicaltrail[J].JAMADermatol, 2015,151(7):791-792.

[49]PasseronT,FontasE,KangHY,etal.Melasmatreatmentwithpulsed-dyelaserandtriplecombinationcreamaprospective,randomized,single-blind,split-facestudy[J].ArchDermatol, 2011,147(9):1106-1108.

[50] 闫 军, 杨延安, 揣瑞梅, 等. 甘草酸铵和全反式维A酸、熊果苷外用治疗黄褐斑疗效观察[J]. 中华皮肤科杂志, 2001,34(2):160.

[51] 揣瑞梅, 王新梅, 王传珍. 六味地黄丸与雪夫霜治疗黄褐斑疗效观察[J]. 中华皮肤科杂志, 2001,17(1):66.

[52] 杨柳依. 黄褐斑的研究近况[J]. 贵州医药, 2007,31(9):855-858.

110001 辽宁 沈阳，中国医科大学附属第一医院 皮肤科 第一作者：罗瑶佳(1986-)，女，浙江余姚人，主治医师，硕士. 通信作者：李远宏，110001，中国医科大学附属第一医院 皮肤科，电子信箱：liyuanhong@vip.sina.com

10.3969/j.issn.1673-7040.2016.07.004

2016-05-29)