抗肿瘤血管生成，肿瘤免疫治疗与肿瘤微环境的研究进展*

罗 锋，王 力

（四川大学华西医院肺癌中心，肿瘤中心，生物治疗国家重点实验室，成都610041）

·专家述评·

抗肿瘤血管生成，肿瘤免疫治疗与肿瘤微环境的研究进展*

罗 锋，王 力

（四川大学华西医院肺癌中心，肿瘤中心，生物治疗国家重点实验室，成都610041）

抗肿瘤血管生成已是临床上肿瘤治疗的常用方法。但是，在此治疗过程中，肿瘤也会逐渐对抗血管生成药物产生耐药，这可能与肿瘤微环境的改变有关。怎样进一步改善抗肿瘤血管生成治疗疗效是目前的热点问题。最近有研究认为将其与肿瘤免疫治疗相联合可能是一种相互增益的治疗策略。本文就抗肿瘤血管生成治疗及其耐药、肿瘤微环境与肿瘤免疫治疗的关系，抗肿瘤血管治疗联合肿瘤免疫治疗的最新进展，进行综述。以期为今后探索肿瘤治疗新靶点、寻找肿瘤治疗新模式提供思路及参考依据，从而最终造福于广大癌症患者。

抗肿瘤血管生成；肿瘤免疫治疗；肿瘤微环境

1 抗肿瘤血管生成治疗现状

自1971年Folkman首次提出“新生血管对肿瘤生长至关重要”的概念以来，抗肿瘤血管生成治疗就成为除手术、放化疗以外的有效治疗肿瘤的方法之一，给肿瘤患者带来了希望。从2004年开始，陆续已有10类抗血管生成抑制剂被批准应用于各种恶性肿瘤治疗。在一项对Ⅱ/Ⅲ期临床随机试验的荟萃分析中［1］，结果显示对于未经治疗的晚期非小细胞肺癌患者，较之单用化疗，贝伐单抗联合铂类为基础的化疗显著延长了患者的生存期（风险比HR＝0.90，95%可信区间：0.81～0.99，P＝20）。在一项Ⅲ期临床试验（LUME-Lung1）中［2］，多西他赛联合Nintedanib可以使一线化疗后进展的患者获益。在其依次纳入的队列中，第一个队列，入组患者是一线治疗后，9个月内出现进展的肺腺癌患者，多西他赛联合Nintedanib使中位OS明显改善（10.9个月vs7.9个月；HR＝0.75，95%CI：0.60～0.92，P＝0.0073）。第二个队列，所有肺腺癌患者也得到生存获益（中位OS多西他赛联合Nintedanib组vs对照组为12.6个月vs 10.3个月；HR＝0.83，CI：0.70～0.99，P＝0.0359）。最近，REVELⅢ期临床试验［3］，比较了多西他赛联合Ramucirumab与多西他赛联合安慰剂对经含铂双药化疗后进展的晚期NSCLC患者的治疗效果。结果发现，多西他赛+ Ramuciruma组的中位生存时间是10.5个月，而多西他赛+安慰剂组的中位生存时间9.1个月（HR＝0.86，95%CI：0.75～0.98，P＝0.023）。据此，多西他赛联合Ramucirumab被EMA和FDA批准用于治疗转移性非小细胞肺癌。然而，总体来说，抗肿瘤血管生成治疗疗效有限，生存获益几周到数月不等。而且，也有研究显示［4］，部分癌症患者甚至在治疗过程中就出现了肿瘤进展。例如，Kindler等［5］入组602例晚期胰腺癌患者进行吉西他滨与吉西他滨联合bevacizumab研究，结果显示联合bevacizumab并没有改善患者总生存期；同样的，在胶质瘤患者中，部分患者在使用bevacizumab后出现了肿瘤的复发［6］。还有基础研究发现［7］，在黑色素瘤或乳腺癌荷瘤小鼠模型中，经抗血管生成药物sunitinib处理后荷瘤小鼠体内转移灶数目增多，小鼠生存期缩短。上述不可避免的抗肿瘤血管生成耐药现象，一直困扰着临床医师及基础科研工作者，有学者认为这可能与抗肿瘤血管生成治疗后促使的肿瘤微环境相应改变、肿瘤干细胞形成及肿瘤免疫抑制状态密切相关。

2 肿瘤微环境、肿瘤干细胞与肿瘤免疫抑制

肿瘤微环境是指由肿瘤局部浸润的免疫细胞、间质细胞、细胞外基质及活性介质等与肿瘤细胞及肿瘤干细胞共同构成的局部内环境。肿瘤组织内大部分区域处于缺氧状态，而长时间持续使用抗肿瘤血管生成药物会加重肿瘤组织缺氧，这已被包括我们在内的研究者证实［8－9］，如缺氧诱发因子1a（HIF-1a）的上调及乏氧荧光探针在肿瘤组织内的特异性标记。肿瘤微环境缺氧加重可引起肿瘤细胞的去分化（即肿瘤细胞干性表型的增强）及免疫抑制，促使肿瘤逃逸抗肿瘤血管生成治疗的作用。

肿瘤干细胞是一小部分存在于肿瘤组织或细胞株中的具有产生肿瘤并维持肿瘤生长和异质性能力的细胞群，这类细胞群已被证实存在于大部分肿瘤中，包括我们实验室［10－12］鉴定并富集的肺癌干细胞、乳腺癌干细胞、宫颈癌干细胞及胶质瘤干细胞等。实际上，肿瘤干细胞与肿瘤细胞是处于不断分化及去分化的平衡过程中，肿瘤细胞可通过自身改变去分化为肿瘤干细胞，表现为对放化疗的抵抗，增强的迁移及侵袭能力以及自我更新能力等；而肿瘤干细胞则可向肿瘤细胞分化，从而维持肿瘤的生长。有研究报道［13－14］，缺氧诱导的HIF-1a上调，可通过激活肿瘤细胞自身干性信号通路介导肿瘤细胞的去分化从而获得干性表型；这是抗肿瘤血管生成治疗耐药，促进肿瘤生长的原因之一。

众所周知，机体的免疫监视系统在识别、杀伤并清除体内突变细胞（肿瘤细胞）中发挥着重要作用，如果机体正常的免疫系统受到抑制，免疫监视功能减弱，肿瘤就会发生。在肿瘤微环境内，常常呈现免疫抑制的状态，包括Treg、TAMs及MDSCs细胞等免疫抑制细胞的大量募集，以及肿瘤微环境内肿瘤细胞等释放的大量免疫抑制因子如IL-10、TGF-β等聚集；CD8+T细胞分泌穿孔素及颗粒酶缺乏；NK细胞的细胞毒性作用降低甚至失活等［15－17］。研究发现对抗肿瘤血管生成治疗反应不佳的患者，常常伴随着肿瘤微环境中免疫抑制细胞的增多，提示肿瘤微环境中免疫抑制状态不利于抗血管生成治疗的预后［18－19］。

3 免疫治疗在肿瘤干细胞及免疫抑制中的作用

肿瘤的免疫治疗近年来获得了令人振奋的进展，迎来了肿瘤治疗的新时代。免疫治疗包括免疫细胞治疗和药物治疗两类，前者通过体外扩增免疫细胞［包括诸如αβT细胞、σγT细胞及肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltration lymphocyte，TIL））后回输入肿瘤患者体内，用这些具有抗肿瘤细胞活性的淋巴细胞去杀伤或杀灭肿瘤细胞，以达到抗肿瘤的目的。后者为一类免疫制剂如干扰素、白介素、PD-1等，通过刺激人体自身免疫系统来抵抗肿瘤。相关研究显示，免疫治疗在对抗肿瘤干细胞及免疫抑制状态过程中，发挥重要角色，这提示我们免疫治疗或许可为治疗抗肿瘤血管生成耐药提供新的策略。

3.1 免疫治疗应对肿瘤干细胞

NK细胞是固有免疫的主要效应细胞之一，在清除转化细胞的过程中发挥着关键角色。在未激活状态下，NK细胞的细胞毒性很低，有研究表明［20］，在Nectin-2激活的情况下，NK细胞具有杀伤胶质瘤干细胞的作用。目前，已有在体外激活NK细胞后直接输注的过继性免疫细胞疗法［21］。此外，T细胞受肿瘤相关抗原的刺激而产生细胞毒性效应，具有靶向杀伤ABCB5+MART-1肿瘤干细胞的能力，在此基础上通过体外致敏后输注，称为抗原提呈细胞致敏的T细胞免疫疗法［22］。同样的，有研究表明［23］，zoledronic acid的非肽磷酸化合物可以致敏结肠癌干细胞，从而促使σγT细胞对其杀伤能力增强。

3.2 免疫治疗应对肿瘤微环境免疫抑制

有研究发现［24－25］，在荷瘤小鼠模型中，IL-12或IFN-α依赖的MDSCs分化可由TLR7和TLR8的激动剂R848及TLR9激动剂CpG等完成，从而促进肿瘤组织内T细胞的抗肿瘤免疫效应的产生，抑制MDSCs介导的肿瘤逃逸。此外，也有文献报道［26］，通过促进嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）表达分泌IL-2及IL-17等细胞因子可减弱肿瘤微环境内免疫抑制的状态，从而增强CAR-T的抗肿瘤效应。同样的，有研究表明［27］，RIG-1作为RLR家族成员之一，肿瘤细胞对RIG-1介导的细胞程序性死亡敏感，在黑色素瘤和肺癌的小鼠动物模型中，激活RIG-1及运用siRNA技术可以抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长，提示我们，针对RIG-1选择性的RNA激动剂，可能会成为治疗肿瘤的重要策略之一。

PD-1通路是一种T细胞抑制性通路。T细胞膜上的PD-1受体与肿瘤细胞上的PD-L1配体结合可激活PD-1通路。肿瘤细胞可以通过上调PD-L1的表达，从而阻止T细胞介导的抗肿瘤免疫。因此，拮抗PD-1/PD-L1的抗体可以通过恢复抗瘤T细胞的功能，改善免疫抑制，达到杀伤肿瘤细胞的目的。目前，靶向PD-L1的单克隆抗体在抗肿瘤治疗上呈现出很好的前景。Nivolumab和Pembrolizumab被EMA和FDA批准用于在接受铂类为基础的化疗过程中或之后，出现转移或进展的非小细胞肺癌患者。Nivolumab被证明相较于多西他赛更能够降低接受过治疗的患者的死亡的风险［28］。临床试验Checkmate 017评估了Nivolumab对肺鳞癌的治疗效果：Nivolumab组的中位OS是9.2个月，而多西他赛组是6个月。Nivolumab组的PFS较之多西他赛组也更长（3.5个月vs 2.8个月）。临床试验Checkmate 057评估了Nivolumab对非鳞非小细胞肺癌的治疗效果：Nivolumab组的中位OS为12.2个月，多西他赛组为9.4个月（HR＝0.62，95%CI：0.47～0.81，P＜0.001）。在上述两个试验中，Nivolumab组发生3级及以上治疗相关不良反应的比率低于多西他赛组（Checkmate 017，7%vs 55%；Checkmate 057，10%vs 54%）。Pembrolizumab是被FDA和EMA批准的另一种人源化抗PD-1单克隆抗体，用于治疗表达PD-L1的转移性、或接受铂类药物化疗后疾病进展的非小细胞肺癌患者。在一项Ⅱ/Ⅲ期临床试验（keynote-010）［29］中，既往接受过治疗的PD-L1表达≥1%（免疫组化法）的非小细胞肺癌患者被随机分为接受Pembrolizumab 2mg/kg，Pembrolizumab 10mg/kg或多西他赛75mg/m23组。OS在Pembrolizumab 2mg/kg组是10.4个月，在Pembrolizumab 10mg/kg组OS为12.7个月，明显长于多西他赛的8.5个月。但只有肿瘤表达PD-L1的比例超过50%的患者，才在Pembrolizumab的治疗中得到PFS获益。3～5级治疗相关的不良事件发生率在Pembrolizumab组也低于多西他赛组（分别是Pembrolizumab 2mg/kg组13%，Pembrolizumab 10mg/kg组16%和多西他赛组35%）。另外Atezolizumab在临床实验中对进展期非小细胞肺癌效果显著，被FDA授予突破性疗法认定；其Ⅱ期临床试验POPLAR trial的结果显示［30］，Atezolizumab也能使在铂类化疗后进展的非小细胞肺癌患者获益。在试验人群中，Atezolizumab组的OS是12.6个月，而多西他赛组9.7个月；Atezolizumab延长OS的效果与PDL1的表达呈正相关，患者对Atezolizumab耐受性好，3～4级副作用的发生率在Atezolizumab组为11%，而在多西他赛组为39%。

4 免疫治疗联合抗肿瘤血管生成治疗

以上研究显示，免疫治疗能应对肿瘤干细胞生成，改善肿瘤免疫抑制，所以抗肿瘤血管生成治疗联合免疫治疗有可能取得协同的抗瘤效果。而且有研究发现［31］，某些靶向VEGF及其受体的抗肿瘤血管生成药物也能够刺激肿瘤免疫，因为VEGF不仅仅能够促进血管的生成，在肿瘤微环境中也作为一个重要的介质，参与肿瘤微环境的免疫抑制，促使肿瘤细胞逃避免疫监视。VEGF信号通过多种机制减弱抗肿瘤效果，这种信号分成两种作用方式：第一，VEGF通过抑制淋巴细胞对活化的内皮细胞的粘附，影响淋巴细胞通过内皮细胞到达肿瘤部位。通过有关内皮细胞细胞内黏附分子1（ICAM-1）缺陷和血管细胞黏附分子1（VCAM-1）聚集在血管内皮细胞表面，因此阻止了T细胞浸润到肿瘤内［32］。通过影响Fas配体阻止了T细胞动员和向肿瘤内浸润［33］。第二，VEGF还通过对Tregs、MDSCs等抑制性的免疫细胞亚型的诱导和增殖，抑制DC细胞的成熟以及抑制从造血祖细胞来源的T细胞的发育等多种机制对免疫调节细胞功能产生系统作用［34－38］。所以靶向VEGF及其受体，可以起到刺激免疫反应、增加免疫治疗效果的作用。研究发现［39－40］，多靶点抗血管生成TKI，在晚期荷瘤鼠中降低了肿瘤浸润的T淋巴细胞的PD-1表达，明显增加了肿瘤中CD8+和CD4+T细胞浸润；降低了Tregs、MDSCs数量及其免疫抑制功能［41］。同样地，研究发现在肾细胞癌患者中，苏尼替尼也降低了Tregs、MDSCs聚集［34，40，42］。此外，卡巴替尼（抑制其他靶点中的VEGFR2的TKI），单药或联合MVA/rFCEA/TRICOM（一种具有免疫刺激作用的疫苗）治疗，能够在降低Tregs、MDSCs数量同时明显增加CD4+、CD8+T细胞浸润［42］。

联合抗肿瘤血管生成药物和免疫治疗增加治疗效果也在几个肿瘤类型的临床前证据获得了支持。在两个B16F10和CT26结肠癌体内肿瘤模型中，通过表达一种能够与VEGF结合并能够阻断VEGF功能的嵌合性抗体；结果发现，当联合肿瘤细胞分泌的GM-CSF免疫治疗时，动物的存活率明显增加［43］。相似的，在荷瘤小鼠体内，共同给予卡巴替尼和MVA/rF-CEA/TRICOM与单独给予MVA/rF-CEA/TRICOM的对照组比较，明显降低了MC38-CEA肿瘤细胞的生长［42］。还有研究发现［44］，在3个不同的NSCLC动物模型中，免疫治疗（通过CIK输注的过继免疫治疗）和使用重组的人内皮抑素抑制血管生成明显抑制了肿瘤的生长，但是单药均没有明显作用。在结肠癌荷瘤小鼠模型中，同时抑制PD-1和VEGFR2单克隆抗体较单药也明显抑制了肿瘤生长［45］。

目前，抗肿瘤血管生成治疗联合肿瘤免疫治疗，多个临床试验正在一系列肿瘤中展开。NCT01454102研究［46］是评价一线含铂化疗没有进展的NSCLC患者转换为Nivolumab单药或联合贝伐单抗维持治疗的疗效及安全性。Nivolumab联合贝伐单抗组纳入的均为非鳞癌患者，而Nivolumab单药组纳入了鳞癌和非鳞癌患者。目前两组均未达到中位OS。但是，联合组中位PFS为37.1周，而Nivolumab单药组中鳞癌中位PFS为16周、非鳞癌中位PFS为21周。并且联合组显示了可耐受的安全性，3级及以上的TRAEs的发生率低。

NCT02443324临床实验［47］正在评价Ramucirumab联合Pembrolizumab在既往全身治疗进展的晚期NSCLC、胃癌/胃食管结合部腺癌或尿路上皮癌患者中的效果。来自研究的剂量限制性毒性的初步结果显示没有非预期的安全问题。在NSCLC患者中，没有报道剂量限制性毒性，在胃癌/胃食管结合部腺癌患者中报道1例剂量限制性毒性。NCT01633970研究［48］，是评价贝伐单抗联合PD-L1抑制剂Atezolizumab在转移性结直肠癌治疗抗拒的患者或联合转移性结直肠癌标准化疗方案FOLFOX在既往没有使用奥沙利铂的患者中的安全性和疗效。初步结果显示，在Atezolizumab加贝伐单抗联合FOLFOX治疗既往未使用奥沙利铂的患者中，1个及以上可评估病灶的患者治疗的客观反应率为36%，而在一线治疗患者中为44%。Atezolizumab加贝伐单抗治疗患者中，7%的3级及以上的不良反应考虑与Atezolizumab有关。两种联合均有很好的耐受性，没有出现非预期的不良反应。

此外，贝伐单抗联合CTLA-4检测点抑制剂Ipilimumab在晚期黑色素瘤的Ⅰ期试验中已经报道了有希望的结果［49］：Ipilimumab联合贝伐单抗在转移性黑色素瘤患者中，获得19.6%的客观反应率，中位OS 25.1个月，几乎是以往Ipilimumab单药治疗获得的生存时间的两倍。另外，Nintedanib分别联合Nivolumab和Pembrolizumab试验正在进行中。我们迫切等待这些试验及正在进行的其他肿瘤类型的临床试验结果。

我们必须清醒地认识到，尽管抗肿瘤血管生成治疗联合肿瘤免疫治疗目前取得了重大进展，但是这种联合仍然充满挑战：将来需要阐明的关键之一，就是怎样证明哪些患者会从这种新的联合治疗获得最大益处，怎样通过必要的生物标记物来帮助选择这部分患者。而且，除了患者选择的挑战以外，需要去确定每种联合治疗的合适的治疗顺序和时机，此外，每种药物的剂量也非常重要，因为已经显示联合免疫治疗时［50］，高剂量抗血管治疗药物具有更差的免疫刺激效果。

5 展 望

近年来，抗肿瘤血管生成治疗和肿瘤免疫治疗取得了巨大的成果，已成为临床上常规的肿瘤治疗方法。肿瘤免疫治疗联合抗肿瘤血管生成治疗新方法亦正在显现出令人振奋的前景。然而，抗肿瘤血管生成耐药，抗肿瘤血管生成诱导的肿瘤微环境改变极其复杂，涉及微环境内多种细胞的参与，众多信号通路的交错，机理亟待阐明。抗肿瘤血管生成联合免疫治疗之研究日新月异，但是，如何选择最佳时间顺序、剂量疗程以及获益人群，诸多问题都是今后面临的重要挑战。

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［47］Herbst RS，Bendell JC，Isambert N，et al.A phase 1 study of ramucirumab（R）plus pembrolizumab（P）in patients（pts）with advanced gastric or gastroesophageal junction（G/GEJ）adenocarcinoma，nonsmall cell lung cancer（NSCLC），or urothelial carcinoma（UC）：Phase 1a results［J］.J Clin Oncol，2016，34（Suppl）：abstr 3056.

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［49］Hodi FS，Lawrence D，Lezcano C，et al.Bevacizumab plus ipilimumab in patients with metastatic melanoma［J］.Cancer Immunol Res，2014，2（7）：632－642.

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The Research Progress of Antiangiogenic Therapy，Immune Therapy and Tumor Microenvironment*

Luo Feng，Wang Li
（Lung Cancer Center，Cancer Center，State Key Laboratory of Biotherapy，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，Sichuan，China）

Antiangiogenic therapy for cancer is a common clinical strategy.However in the process，tumor cells will generate drug-resistance gradually for the treatment of antiangiogenic therapy，and this may be involved with the changes of tumor microenvironment.How to improve the anti-tumor efficiency of antiangiogenic therapy has become a hotspot for research.At present，it has been reported that antiangiogenic drugs combined with immune therapy are considered to have a synergistic effect on anti-tumor strategy.In this paper，the antiangiogenic therapy and the corresponding drug-resistance，the relationship between tumor microenvironment and immune therapy，the latest progress of antiangiogenic therapy combined with immune therapy will be reviewed in order to provide ideas and basis for exploring new targets of cancer therapy and looking for new methods of cancer therapy，so as to bring benefits to the vast number of cancer patients eventually.

Antiangiogenic Therapy；Immune Therapy；Tumor Microenvironment

R730.5

A

10.3969/j.issn.1674-0904.2016.06.001

2016-11-14

*国家自然科学基金面上项目（编号：81372506）；国家自然科学基金青年基金（编号：81201786）

罗 锋，男，教授，博士生导师。四川省政府学术技术带头人，四川省卫生厅肿瘤学学术技术带头人。四川省肿瘤免疫专委会副主任委员，四川省肿瘤微创治疗专委会副主任委员，中国肺癌专委会委员，四川省化疗专委会常委。