胃肠胰-神经内分泌肿瘤的研究进展*

李 荷综述，唐碧玉，曹 丹审校

（四川大学华西医院腹部肿瘤科，成都610041）

·综 述·

胃肠胰-神经内分泌肿瘤的研究进展*

李 荷综述，唐碧玉，曹 丹△审校

（四川大学华西医院腹部肿瘤科，成都610041）

胃肠胰－神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）起源于胃肠胰的神经内分泌细胞系统，发病率低，临床表现多样，缺乏特异性。CgA、Syn是“通用”的肿瘤标记物，影像学检查是重要的定位诊断手段，但最终诊断依靠病理。按照“2013年国内共识”，将神经内分泌癌中肿瘤组织形态学分化良好，但Ki－67指数达到G3级（＞20%，＜60%），命名为“高增殖活性NET”。GEP-NENs的治疗需要以患者的基础健康状况、临床症状和肿瘤分期、分级等信息为根据，以循证医学为基础，应用多学科及多种手段，成立GEP-NENs的多学科专家团队，对患者进行个体化、多学科综合治疗。使患者达到控制功能性神经内分泌肿瘤激素过量分泌导致的相关症状或者综合征，并且控制肿瘤生长。生物治疗和分子靶向治疗在晚期GEP-NENs治疗中显示了较好的前景。

胃肠胰－神经内分泌肿瘤；病理学诊断；生物治疗；靶向治疗

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一组起源于神经内分泌细胞的体内分布广泛的复杂异质性肿瘤，其中胃肠胰－神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP-NENs）是最常见的NENs类型，约占65%～75%。近年来，GEP-NENs的发病率呈现上升趋势。嗜铬粒蛋白A（chromogranin A，CgA）和突触素（synaptophysin，Syn）已作为GEP-NENs重要的肿瘤标志物，用于GEP-NENs的病理诊断，Ki－67指数是重要的预后相关性指标。此外，CT、PET、MRI、B超、生长抑素受体显像（somatostatin receptor scintigraphy，SSRS）等技术已用于GEP-NENs的定位诊断。GEP-NENs的治疗是在个体化基础上的多学科综合治疗。治疗手段包括手术治疗、放射介入治疗、肽受体介导的放射性核素治疗（peptide radio recep-tor therapy，PRRT）、化学治疗、生物治疗、分子靶向治疗等。本文对GEP-NENs相关临床和基础研究进展进行综述。

1 临床特征

1.1 部位及发病率

神经内分泌肿瘤（NENs）根据发病部位的胚胎起源被分为前肠、中肠或后肠肿瘤（前肠发生于呼吸道、胸腺、食道、胃、十二指肠和胰腺；中肠发生于小肠、阑尾、盲肠和升结肠；后肠发生于横结肠、降结肠或直肠）。起源于胃肠道和胰腺的GEP-NENs约占所有种类NENs的1%～1.5%。在过去的40年间，GEP-NENs的发病率持续增长，成为胃肠道第二大常见肿瘤，小肠和直肠是最常见的原发部位，其次为结肠和胰腺［1］。尽管患GEP-NENs的高危因素不明，超过95%的神经内分泌肿瘤为散发，但研究表明一级亲属有罹患GEP-NENs者，其患病率增加3.6倍［2］；有少部分与一些罕见的遗传综合症相关，例如：多发性内分泌瘤病1型（MEN1）、神经纤维腺瘤（NF）、VHL综合症等。半数GEP-NENs在诊断时已经到了疾病晚期。肝脏是GEP-NENs最常见的转移部位。转移患者的中位生存期为33个月［3］。

1.2 临床表现

GEP-NENs患者症状表现无特异性，根据肿瘤是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状，可将GEP-NENs分为非功能性（约占80%）和功能性（约占20%）两大类。非功能性GEPNENs主要表现为非特异性的消化道症状或肿瘤局部占位症状，如腹痛、腹胀、腹泻、腹部肿块、黄疸或黑便等。功能性GEP-NENs主要表现为肿瘤分泌有生物学活性的肽类和胺类等引起的相关临床症状，如皮肤潮红、出汗、哮喘、腹泻、低血糖、难治性消化道溃疡、糖尿病等。功能性GEP-NENs主要以胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，P-NEN）居多，包括胰岛素瘤、生长抑素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤等［4］。Jung等［5］最新研究发现，对于非功能性P-NEN，年老（≥55岁）、较大体积（≥1.5cm）以及有意义的肿瘤长大（≥20%或者≥5mm），通常意味着较高的病理学分级，因此需要临床关注。

2 影像学特征

影像学检查可对GEP-NENs进行定位，并通过肿瘤的大小、形态、内部回声、密度信号、边缘、范围、血流动力学特点、代谢和功能、周围组织血管受侵情况、是否有淋巴结及远处脏器转移等情况对其作出定性诊断，从而指导临床治疗方案制订、预后判断及治疗效果监测。目前采用的影像学诊断技术有以下几种。

2.1 超声，内镜超声

各种超声（US）途径（经腹、内窥镜、术中）可以检测某些原发肿瘤或者肝转移。普通超声对GEPNENs的检出敏感度15%～80%不等，取决于肿瘤大小及解剖学位置［6］。目前诊断价值较大的主要是内镜超声（endoscopic ultrasonography，EUS），其敏感度甚至高于CT（92%vs63%）［7］。EUS能更清楚地显示消化管壁的层次结构和病变起源部位、大小、浸润深度和范围、腔外血管和淋巴结的情况，常表现为黏膜层或黏膜下层隆起，内部呈均匀或不均匀、等或低回声病变。同时可行EUS引导下穿刺活检，有助于GEP-NENs的定性诊断、术前分期及疗效评价。限制其应用的主要障碍为医院条件限制及操作医师技术水平。术中超声（intraoperative US，IOUS）可作为GEP-NENs外科手术术中探查胰腺和肝脏的重要工具。

2.2 CT

CT通常作为出现可疑症状时首选检查方法。针对GEP-NENs原发灶的诊断，其敏感度和特异度分别为57%～63%和96%，意义更多在于对肿瘤进行分期、判断预后。此外，其三维体绘制技术和最大强度投影为外科手术规划提供了重要的解剖细节。GEP-NENs的影像学表现一般为实性病灶，边界较清晰，部分可见不同程度囊性变，另可见钙化灶，出血灶等。CT扫描动脉期病灶多呈明显强化，之后强化逐渐消退，静脉期、延迟期持续较弱强化。强化程度与GEP-NENs的病理分级相关。高级别病变侵袭性生长特点更明显。此外，CT血管造影（CT angiography，CTA）可用于了解血管受侵情况。另外，CT灌注成像能够有效并量化反映局部组织血流灌注量的改变，在恶性肿瘤生物学行为的评估、诊断、鉴别诊断、分期、放疗靶区勾画、疗效评价、预后评估及随访中扮演着重要的角色［8］。最近，一种最新的方式双能量CT（dual－energy CT，DECT）［9］可以提供包括单色的CT图像、光谱HU曲线、以及虚拟平扫图像等多个参数，为GEP-NENs检测提供组织学信息。

2.3 MRI

MRI的优势在于对软组织分辨力高，多序列、多参数、多方位成像，无电离辐射，对小病灶检出率高。其敏感度为95%。GEP-NENs典型表现为T1加权低信号，T2加权高信号。部分伴囊变、出血、钙化而信号不均。高b值（＞600）的磁共振扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）可提高病灶检出率［10］。近年来，磁共振LAVA脉冲序列动态增强扫描广泛应用，病灶显示更清晰［11］。

2.4 生长抑素受体显像（SSRS）

生长抑素受体显像是目前原发性和转移性GEP-NENs的敏感性定位检查方法［12］。生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）生理情况下分布在神经内分泌细胞表面，目前发现五种亚型：SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4和SSTR5。不同肿瘤表达不同亚型，如：垂体瘤表达SSTR1-3和5，胰岛细胞瘤、胰高血糖素瘤表达SSTR1-4，而嗜铬细胞瘤表达SSTR1和SSTR2。GEP-NENs肿瘤细胞表面SSRT过度表达，放射性示踪剂标记的生长抑素类似物引入体内，可与这些肿瘤表面的受体特异性结合，用于肿瘤显像以及放射性核素治疗。国际指南推荐的标准显像剂为111In-DTPA。然而，由于更好的敏感性、空间分辨率等，68Ga标记的生长抑素类似物更常用［13］。Pfeifer等［14］的最新研究发现，（64）Cu-DOTATATE在诊断性能方面更优。此外，SRSS发现此类肿瘤骨转移灶的敏感性和特异性均高于同位素骨扫描技术。

2.5 PET

PET在GEP-NENs诊断中起重要作用，通常结合CT/MRI，能同时提供解剖、分子、功能等信息。尤其在小病灶检出方面具有明显优势，但当病灶最大径＜1cm时，由于空间分辨率降低，敏感性下降。近年来，国际上推荐68Ga－奥曲肽PET－CT用于原发部位不明NENs的检测和NENs全身分布情况的评估。18F-DOPA、11C－5HTP是通过反映细胞代谢活性显像，恶性肿瘤的葡萄糖代谢比正常组织明显增高，对转移性NENs的检出有较高敏感性，但需使用卡比多巴进行预处理，降低人工制品对胰周组织生理活性的影响［15］。

3 病理学诊断

3.1 病理分类、分级和分期

最近30年，GEP-NENs的分类方案已进行了多次修改。最新的分类方法为2010年第四版世界卫生组织（World Health Organization，WHO）对GEPNENs的分类方法［16］：神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）、神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）以及混合性腺神经内分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）。其中NET对应过去分类中的“类癌”和“高度分化的神经内分泌瘤/癌”；NEC对应过去的“低分化神经内分泌癌”。MANEC由外分泌和神经内分泌细胞组成，并且各自在肿瘤中所占的比例不小于30%［17］。

分级的形态学和增殖指数标准采用欧洲神经内分泌肿瘤体系（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）体系，且仅在前肠起源肿瘤有证据显示增殖指数与预后的关系，包括胃、十二指肠和胰腺。目前采用三级分类法：G1级：核分裂象＜2个/10高倍镜视野（high power field，HPF）和（或）Ki－67指数≤2%；G2级：核分裂2～20个/10HPF和（或）Ki－67指数为3%～20%；G3级：核分裂＞20个/10HPF和（或）Ki－67指数＞20%。当两者结果不一致时，以高级别的为准。如肿瘤组织形态学分化良好，但Ki－67指数达到G3级（＞20%，＜60%），按照“2013年国内共识”［18］，为了区别于NECG3，将其命名为“高增殖活性NET”。有文献报道［19］，铂类治疗对高增殖活性NET似乎无意义。

GEP-NENs的分期与肿瘤分级、部位相关。NET具有独立的TNM分期，需同时考虑侵犯深度和肿瘤大小两种因素。NEC的TNM分期参考相应部位腺癌标准进行［20］。

3.2 GEP-NENs的形态学特征

高分化的NENs，肉眼观，切面均匀，局限性生长。镜下观，拥有较多颗粒的细胞排列整齐均匀。根据其结构和形态学特征细分为岛屿型（伴小到中等大小的细胞巢）、小梁型、腺型、弥漫型等。低分化的NEC，肉眼观，肿瘤分为结节型与非结节型，Eriko［21］等比较了结节型与非结节型P-NEN的恶性程度，发现非结节型P-NEN通常恶性程度更高。通常边界不清且表现为广泛出血和坏死。镜下由大片排列成巢状、梁状或片状的细胞构成并伴有大范围的坏死。常根据细胞的形态学特征分为小细胞型和大细胞型。MANEC镜下特征有碰撞型、混合型、两性分泌型等。

3.3 免疫组织化学

GEP-NENs免疫组化检测指标有神经内分泌标志物［CgA、Syn、蛋白基因产物（protein gene product，PGP 9.5）、CD56、CD57和神经元特异性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）等］、增殖指数、激素标记物［胃泌素、胰岛素、生长抑素、5－羟吲哚乙酸（5－hydroxyindoleacetic acid，5－HIAA）等］等。其中CgA和Syn是最常用来确定肿瘤是否具有神经内分泌分化性质的标记物［22］。GEP-NENs患者CgA总表达率为69%，且与患者的性别、年龄、功能状态、肿瘤分级、肿瘤类型无关。P-NEN表达率较胃肠道高。可评价治疗效果及提示肿瘤是否复发，其敏感性为51.2%，特异性为87.5%。但其水平与预后无关［23］。评估增殖指数Ki－67指数主要用于GEPNENs的病理学分级及预后评估。激素标记物有助于对患者的临床表现做出更好的评估，但在日常病理诊断中并不常用。通常根据患者临床表现区分GEP-NENs的功能性或非功能性。此外，生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）、p53、周期蛋白E等因子，可为肿瘤的临床分期及治疗选择提供各种必要信息［24］。

3.4 循环血肿瘤细胞分析技术

循环血肿瘤细胞分析技术是一种检测GEPNENs患者血液中肿瘤细胞计数从而评估患者预后的技术，在预测肽受体介导的放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）疗效上，显著优于CgA、Ki67和生长抑素受体显像（SSRS）［25］。但对技术水平要求较高。此外，Modlin等［26］应用聚合酶链反应（polymerize chain reaction，PCR）反转录扩增NENs患者血液中的RNA，获得了比检测肿瘤组织CgA更高的灵敏度和特异度。

4 治 疗

4.1 手术治疗

通常对肿瘤生长比较局限的、低中级分化的GEP-NETs首选手术治疗［27］，手术方式的选择取决于肿瘤生长的部位及大小。对于小的（＜2cm）、无症状的GEP-NETs通常推荐保守性的长期随访，对于＞2cm的局限性GEP-NETs，根治性手术（包括内镜下手术）切除仍然是主要治疗手段。切除的范围包括：肿瘤组织（应保证切缘阴性，必要时切除相应器官）及区域淋巴结。对于不可切除或者有远处转移的患者的手术治疗需要考虑到肿瘤的范围、分级以及其他的腹部疾病等因素。无症状或者非功能性的肿瘤患者疾病进展是否采用肿瘤细胞减灭术仍存在争议［28］，缺少循证医学证据。功能性GEP-NENs在麻醉诱导前给予患者奥曲肽可预防类癌危机。

4.2 药物治疗

对于R0切除的G3级NEC、R2切除术后、无法手术切除（局部晚期）或者伴有远处转移的GEPNENs患者应辅助药物治疗。

4.2.1 细胞毒性化疗 GEP-NENs对传统化疗的敏感性与肿瘤分级相关，低分化NEC、高增殖活性的NET对于化疗更敏感，故应根据患者肿瘤分级选择化疗药物。依托泊苷联合顺铂是G3级GEP-NEC的推荐方案［29］。烷化剂达卡巴嗪、链脲霉素等也有一定的敏感性，但其强烈的毒性反应如恶心、呕吐、骨髓抑制限制了临床应用。此外，Hadoux［30］的一项研究表明FOLFOX方案可作为顺铂一线治疗低分化G3级NEC的第2选择，但仍需更大的前瞻性研究进一步证实。替莫唑胺是新型口服化疗药，甲基鸟嘌呤转甲基酶（MGMT）缺乏是治疗获益的关键。MGMT蛋白表达缺失在P-NEN（19/37，51%）比胃肠神经内分泌肿瘤（gastrointestinal neuroendocrine neoplasms，GI-NENs）（0/20，0%）更常见。Strosberg［31］的一项回顾性研究表明，替莫唑胺+卡培他滨治疗分化良好的P-NEN缓解率为70%，无进展生存期为18月。但目前尚无明确的指导原则来决定优先选择哪一种治疗方案。总体来说，化疗更适合进展快、体积大、有明显症状的病例。

4.2.2 生长抑素类似物 生长抑素信号可以抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，可以控制约88%功能性GEP-NENs患者的症状［32］，奥曲肽和兰瑞肽以及长效奥曲肽（octreotide-LAR）和长效兰瑞肽（lanreotide autogel）为目前常用的生长抑素类似物（somatostatin analogues，SSAs），主要对生长抑素受体2、5（SSTR2、5）有较高的亲和力。一项名为PROMID［33］的Ⅲ期临床试验研究了85例中肠NENs病例，分别给予长效奥曲肽（30mg/月）及安慰剂，其结果显示使用安慰剂组的至肿瘤进展时间（time to tumor progression，TTP）为6个月，而试验组为14.3个月，且该药能不同程度延长各个亚组的TTP。另一项名为CLARINET［34］的试验随机选取了204例非功能性GEP-NETs给予长效兰瑞肽及安慰剂（剂量为120 mg/月，共使用96周），结果表明使用长效兰瑞肽患者的无进展生存期明显高于对照组。两项研究均证实SSAs能有效抑制NETs的生长。

4.2.3 干扰素 干扰素自上世纪80年代开始用于GEP-NENs的治疗，其可以通过多种方式抑制肿瘤生长，如：抑制血管生成、诱导细胞周期停滞、刺激T细胞分泌等。一定程度上改善G1/G2级GEPNET患者的症状和生化指标，但肿瘤缩小少见。2016 ENETS指南推荐干扰素可作为功能性NENs的二线选择。Faiss等［35］的一项前瞻性随机多中心临床研究对比了单用兰瑞肽、单用干扰素以及兰瑞肽联合干扰素治疗进展期GEP-NENs的疗效，结果显示3组总缓解率均低（≤7%），并且疾病进展时间几乎相同。事实上，目前尚无强有力的研究说明干扰素对GEP-NENs患者总体生存的影响。干扰素的毒性作用主要为流感症状、骨髓抑制、精神神经系统症状等。

4.2.4 分子靶向治疗 分子靶向治疗致力于在控制GEP-NENs细胞生长和血管生成的重要信号通路中寻找治疗靶点，尤其适用于对SSAs抵抗且进展迅速的GEP-NENs治疗［36］。目前最受关注的为mTOR受体信号通路和VEGF/PDGF受体信号通路。针对此两条信号通路的靶向药物包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂依维莫司（everolimus，飞尼妥）和多靶点受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）抑制剂舒尼替尼（Sunitinib，索坦）。

RADIANT-3临床研究［37］选取晚期P-NET患者410例，给予依维莫司/安慰剂10mg/d，结果显示依维莫司组无进展生存期（progression free survival，PFS）11.0个月，且不同亚组患者PFS均有不同程度改善，安慰剂组PFS 4.6个月（P＜0.001）。另一项RADIANT-4研究［38］选取302例晚期进展期非功能性肺或胃肠道NENs患者，分别给予依维莫司/安慰剂10mg/d，结果显示与安慰剂组相比，依维莫司组相对进展或死亡风险降低52%，HR＝0.48（95% CI，0.35～0.67，P＜0.001）。基于以上结果，依维莫司被广泛用于进展期GEP-NENs的治疗。此外，一项I.T.M.OⅡ期临床研究［39］证实依维莫司联合SSAs对晚期NENs有很好的抗肿瘤效果。

RTKs抑制剂舒尼替尼可作用于VEGFR1-3、PDGFR-α、c-Kit及Flt-3等多个位点，一项Ⅲ期临床研究［40］选取171例P-NEN分别给予舒尼替尼和安慰剂37.5mg/d，结果显示中位PFS安慰剂为5.5个月，舒尼替尼为11.4个月，显著延长（P＜0.001），提示舒尼替尼可用于P-NEN的治疗。其主要毒性反应为腹泻、恶心、疲劳、高血压、血细胞减少及手－足综合征等。

4.3 肽受体介导的放射性核素治疗（peptide radio receptor therapy，PRRT）

PRRT是利用SSAs与SSTR特异性结合的特点，在SSAs上标记放射性核素，当两者结合后，标记的放射性核素被带进肿瘤细胞中，放射性核素放射出β粒子、Auger粒子或内转换电子，直接杀灭肿瘤细胞。PRRT在治疗NENs方面发挥着重要作用。CSCO神经内分泌肿瘤专家委员会建议将PRRT作为胃肠胰神经内分泌肿瘤的二线治疗方案［29］。最早的PPRT制剂为111I-DTPA，可减轻一定的症状，但对肿瘤生长控制不明显。新一代PPRT包括90YDOTATOC、177Lu-DOTA0。临床试验［41］表明90YDOTATOC临床缓解率4%～33%，中位PFS 22～37个月、中位OS 17～29个月。NETTER－1［42］研究证明177Lu-DOTA0显著提高SSAs一线治疗进展的G1G2转移性中肠NET患者的PFS和ORR，具有临床意义，并提示潜在的生存获益，且安全性可。对于转移性NENs也可以应用PRRT治疗。

4.4 肝脏转移病灶治疗

肝脏是GEP-NENs最常见的转移部位，伴有肝脏转移的病人，可选择同期或分期手术切除［43］。对于未发现弥漫性腹膜转移及腹腔外转移的G1/G2级肝转移患者，术中应尽可能切除病变组织，以求达到R0/R1切除的目的，术后可行放射性同位素治疗。对于无法手术切除的肝脏转移性病灶，介入治疗起到重要的作用，可通过射频消融（RFA）、激光热疗、高强度聚焦超声肿瘤治疗（high-intensity focused ultrasound，HIFU）、动脉栓塞（TAE）、肝动脉化疗栓塞（TACE）、选择性内放射治疗（RE）等降低肿瘤负荷，改善预后。TACE可以达到较高的缓解率（response rate，RR），且耐受时间长达12个月，中位生存期OS通常为3～7年。RE联合全身化疗，RR达55%～63%，中位OS 35～70个月［44］。如条件允许，可考虑行肝脏移植术。

5 结 语

GEP-NENs是一组临床少见的异质性肿瘤，临床表现多样，缺乏特异性。CgA、Syn是“通用”的肿瘤标记物。影像学检查是重要的定位诊断手段，但最终诊断依靠病理检查。近年来，随着诊疗技术的不断进步，该类疾病诊断率随之提高，并越来越引起临床工作者的注意。

GEP-NENs的治疗需要以患者的基础健康状况、临床症状和肿瘤分期、分级等信息为根据，以循证医学为基础，应用多学科及多种手段，成立GEPNENs的多学科专家团队（multi－disciplinary team，MDT），对患者进行个体化、多学科综合治疗。使患者达到控制功能性NENs激素过量分泌导致的相关症状或者综合征，并且控制肿瘤生长。生物治疗和分子靶向治疗在晚期GEP-NENs治疗中显示了较好的前景［45］。患者年龄、肿瘤大小、肿瘤侵犯程度、淋巴结转移、血管侵犯、手术切缘、远处转移、病理分级、免疫组化指标和细胞增殖指数等影响疾病预后［46］，关于R0切除术后是否需要辅助治疗仍需进一步前瞻性、大规模、多临床中心进一步研究。

作者声明：本文第一作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任。

利益冲突：本文全部作者均认同文章无相关利益冲突。

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网（CNKI）科技期刊学术不端文献检测系统学术不端检测。

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

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Research Advances in Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasm s*

Li He，Tang Bi Yu，Cao Dan△
（Department of Abdominal Oncology，West China Hospital，Sichuan Universiy，Chengdu 610041，Sichuan，China）

Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms（GEP-NENs）originate from the gastroenteropancreatic neuroendocrine cell system with low incidence rate，diverse clinical manifestations and lack of specificity.Chromogranin A（CgA）and synaptophysin（Syn）are＂general＂tumor biomarkers.Imaging examination is an importantmethod to locate the tumors，but the final diagnosis depends on pathology.According to”The Domestic Consensus in 2013”，tumors with well differentiated morphology but the Ki-67 index reaches G3（range＞20%，＜60%）are named as“high proliferative activity of NET”.The treatment of GEP-NENs should be based on the patients’basic health status，clinical symptoms，tumor staging and grading，other information and evidence-based medicine，via multiple discipline and various methods.GEP-NENs multidisciplinary team of experts should be established to exert individual and multidisciplinary treatment for patients to achieve the goal of controlling the symptoms or syndromes related to hormone excess secretion of functional neuroendocrine tumors and the growth of tumors.Biological therapy and molecular targeted therapy show a good prospect in the treatment of advanced GEP-NENs.

Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms；Pathological Diagnosis；Biological Therapy；Targeted Therapy

R735.2

A

10.3969/j.issn.1674-0904.2016.06.008

2016-09-22

2016-11-08

*CSCO－默克雪兰诺肿瘤研究基金（SCORE）（Y－MX2015－019）

李 荷（1993－），女，山西临汾人，硕士研究生，住院医师，主要研究方向：肿瘤的生物治疗基础和临床研究。

△曹 丹，副教授，E-mail：caodan316＠163.com