脚桥核—改善帕金森病轴性症状的潜在治疗靶点

文朋 张旺明

(1遵义市第一人民医院神经外科，贵州 遵义 563000;2南方医科大学珠江医院神经外科，广东 广州 510282)

·综述·

脚桥核—改善帕金森病轴性症状的潜在治疗靶点

文朋1,2张旺明2*

(1遵义市第一人民医院神经外科，贵州 遵义 563000;2南方医科大学珠江医院神经外科，广东 广州 510282)

脚桥核; 帕金森病; 目标核团; 深部脑刺激

晚期帕金森病(Parkinson's disease, PD)人出现步态失调和姿势不稳(postural instability and gait difficulty, PIGD)等轴性症状，并常因此摔倒致残，进而严重影响患者的生活质量和日常活动能力。目前左旋多巴类药物等内科治疗不能有效改善PIGD，而外科治疗中能够很好改善PD常见症状(静止性震颤、运动迟缓和肌僵直)的丘脑底核(subthalamic nucleus, STN)和苍白球内侧部(globus pallidus pars interna, GPi)深部脑刺激(deep brain stimulation, DBS)对PIGD治疗效果不显著，能显著改善PD患者静止性震颤的丘脑内侧部(nucleus ventralis intermedius thalami, Vim)DBS也不能改善PIGD。不过目前，对PD患者的一些开放、双盲性的临床实验研究结果初步提示脚桥核(pedunculopontine nucleus, PPN)-DBS对PIGD具有肯定疗效。PPN呈柱形，位于脑干被盖，处理感觉和行为信息，是一个已知的运动调控中枢。该核团和基底节、大脑、丘脑及脑干核团有广泛的联系。基于这些联系，目前PPN被推荐作为外科手术治疗PD的一个潜在目标核团。本文就PPN作为DBS治疗PIGD目标核团的可能机理和临床研究进展综述。

一、PPN-DBS治疗的潜在机制

1.PPN的组成和解剖联系：PPN由分布在不同基质的免疫化学、功能及形态上不同的神经元组成，主要包括致密部(pars compacta, PPNc)，位于核团背外侧尾部的胆碱能神经元，以及分散部(pars dissipata, PPNd)的胆碱能及谷氨酸能神经元，此外还包括去甲肾上腺素能、多巴胺能和少量γ-氨基丁酸能神经元[1]。这些表明PPN广泛参与了多种神经递质的调控，从而存在多种生理作用。另外动物实验也提示PPN和很多脑区存在纤维联系[1]，其中主要与基底节、大脑皮层、丘脑、脑干核团及脊柱有神经纤维联系。PPNd的谷氨酸能和胆碱能神经元主要接受来自基底节苍白球内侧部(GPi)和黑质网状部(substantia nigra reticulata, SNr)的γ-氨基丁酸能投射，另外也接受丘脑底核(STN)的谷氨酸能投射。PPNc主要接受来自脊柱的感觉信息输入，其神经递质性质尚不清楚。此外PPN还接受大脑前运动皮层以及运动辅助区的谷氨酸能纤维输入。PPN的胆碱能纤维主要投射到丘脑，大约占60%。它也投射胆碱能纤维到黑质致密部(substantia nigra compacta, SNc)，投射胆碱能或非胆碱能纤维到STN。它到苍白球的投射纤维神经递质性质不明，可能是胆碱能纤维。PPN投射到脊索的纤维性质是谷氨酸能的。此外它和脑干内其他核团及以及小脑内核团也存在相互联系。这些为PPN参与感觉和运动信息的处理及反馈环路奠定了解剖基础。

2.PD状态下PPN组织和电生理活动发生改变：PD状态下PPN存在神经元变性。随着疾病的进展，患者PPN内胆碱能神经元逐渐减少，类似于黑质多巴胺能神经元的破坏进程[2]。动物研究也表明PD状态下，PPN内的胆碱能或非胆碱能神经元均存在减少。这些结果说明非多巴胺能系统也在一定程度上参与了PD发病过程，尤其是在轴性症状方面。有学者分析了三组(正常个体组a、PD伴有摔倒症状组b和身前未出现摔倒症状的PD患者组c)死后患者的脑组织切片，发现b组患者不仅多巴胺能神经元变性更严重，并且他们PPN内胆碱能神经元相对其他两组减少也更多[3]，因而可解释在疾病的晚期DA替代疗法对患者逐渐失效或对轴性症状无效的现象[4]，可能是未使PPN内Ach能神经递质恢复到正常状态，进而相关神经环路不能完全正常工作。也因此可推测PPN-DBS改善PD轴性状可能是由于激活了PPN剩余的神经元输出活性[4]，代偿性促使缺乏的神经递质释放，恢复递质平衡状态，以参与感觉运动的调节。虽然目前没有研究处理这个议题，但是胆碱能药物可以一定程度上改善步僵和平衡困难，推测这个可能是因为增加PPN内乙酰胆碱传递而起效[5]。也有学者报道，促使黑质网状部γ-氨基丁酸释放可以改善PD大鼠rod行为表现[6]，这个从侧面说明恢复基底节相关结构异常神经递质水平对改善PD行为有重要作用。

PD状态下，啮齿动物PPN神经元电生理活动明显增强。麻醉状态下的6-羟基多巴胺(6-hydroxydopamine, 6-OHDA)诱导的PD大鼠，与对照组大鼠相比，其PPN不规则和爆发式放电神经元比例增加[7]，且放电频率增高。这可能是由于PD状态下基底节环路(dopamine, DA)神经递质减少，代偿性的PPN-SNC通路增强，以增加DA的释放，或者投射到PPN的结构如(STN、运动皮层)活动增强的结果[8]。但是代谢研究指出PD猴子的PPN活动似乎是减弱的。对于这个差异性的结果，可能是由于不同物种间基底节的一些神经投射在比例上存在差异，造成PPN受其他核团综合影响后的结果存在不同。

3.PPN对运动的调节：PPN属于中脑运动区(midbrain locomotor region, MLR)的一部分，主要参与感觉和行为信息处理。有临床研究提示PPN参与肌张力障碍患者的步态失调[9]。健康人类在进行步态想象时，功能磁共振显示PPN区域是活动的[3]。而在动物实验，如刺激去大脑猫PPN区域可以诱发它们在跑台上运动[10]或者后肢步态样运动[11]。基于此，也能推测PPN似乎与步态有特定关系，通过干预PPN应该可以影响一些特定疾病的步态异常，事实上目前已有一些研究报道PPN-DBS可改善PD患者步态。此外低频(lt;30 Hz)刺激灵长类动物PPN可诱导其肢体震颤和躯体向刺激同侧转动，而高频(gt;100 Hz)刺激则导致运动活动减少。这些研究说明改变PPN神经活动可影响到运动能力及姿势。另一方面，在非灵长类动物PPN损毁后会产生运动缺陷。在大鼠损毁PPN前部也会使其运动受损。但是也有研究表明损毁动物PPN后不影响其自发性探索运动，而经苯丙胺诱导增强的探索运动会受到阻滞。对于兴奋性毒性损毁正常动物PPN后产生的不同行为学结果，一个可能解释是损毁PPN的具体位点不同从而产生了不同效应，如上所述PPNc和PPNd等不同部位的神经元在运动中负责的功能可能是不同的。对于刺激PPN产生的不同行为学结果，一个具有说服力的观点[12]是，考虑大脑皮层层状结构，每一层都有感觉输入和运动输出，针对特定的功能，不同层相互起作用，高位控制低位，以确保准确的信息流。据此可以理解刺激去大脑猫PPN后产生的协调运动，由于缺乏高位控制，刺激PPN能直接控制低位脑干和脊柱产生运动，而完整动物PPN被损毁后可能还有高位信息控制，可见是否有高位控制，使PPN-DBS对运动影响产生了差异。由于感觉反馈是运动控制系统的一部分，PPN对躯体感觉刺激发生应答，并通过神经纤维投射到丘脑和小脑，可能通过反馈信息调控姿势和起步[1]，如最近有研究显示感觉刺激可提高患者的平衡能力[13]。

4.PPN调控-基底节运动环路的电生理特点：在PPN区域有三类节律性的神经元活动被记录到与运动相关。第一类和第二类是非爆发性放电神经元，它们可能属于胆碱能性质的，另一类是爆发性放电神经元，它们可能属于非胆碱能性质的(主要是谷氨酸能)。动物在程序性运动期间，乙酰胆碱能样的神经元活动增加被记录到，而在程序运动之前非乙酰胆碱能样神经元可被激活[14]。这些表明乙酰胆碱能样神经元可能参与运动的维持，它们接受来自脊索的反馈信息后，再投射到丘脑和黑质等部位，从而可能通过这个通路起作用。而非乙酰胆碱能性质的神经元可能参与了运动的起始，它们可能在接受GPi或SNr信息后，再将信息投射到脊索，来发起运动。故PPN似乎既参与运动的发起也参与运动的维持。

干预PPN可以影响基底节的一些重要核团的活动，研究显示损毁正常啮齿动物PPN增加STN和SNr放电频率[15]，而损毁6-OHDA诱导的PD大鼠PPN，则可以使STN和SNr放电频率减少[16]。也有研究报道低频刺激PPN(lt;40 Hz)使对照组或PD大鼠STN活动都增强，高频刺激(gt;50 Hz)使STN神经元活动都被压抑[17]。然而最近的研究显示25 Hz刺激PPN，可使PD大鼠增强的STN神经放电频率降低，并且减少β波(15～30 Hz)节律，在对照组大鼠则无明显影响[18]。PD状态下基底节运动环路多个脑区存在异常的放电和β波节律的共振，它们与运动缺陷相关[19]。低频PPN-DBS可能通过激活输入和输出轴索，逆行或顺行传递棘波，影响运动环路局部和远端结构，调节在运动环路及其他脑区间的神经元异常共振活动，有助于恢复运动环路的正常工作，进而改善PD患者运动症状[20]。事实上PPN-DBS似乎能够影响与步态有关的神经环路，不过目前PPN-DBS如何改变运动环路相关核团活动的确切方式仍然不清楚。

总之，PPN在运动环路中可能有重要作用，通过与相关脑区的解剖学的联系，PPN-DBS可能有助于重建运动环路相关核团电生理活动，调控相关神经核团活动的代谢、修复它们之间的异常联系，改善PIGD。然而目前对于PPN-DBS具体通过何种方式改善轴性症状还不清楚。除了运动环路之外，可能还涉及到其他脑部组织对运动环路的反馈作用。如PPN-DBS增加丘脑、中脑、小脑和大脑感觉运动等脑区的血流。这些组织均可能参与感觉运动反馈，研究也指出PPN可调控来自前脑区的感觉运动门控信息。

二、PPN-DBS治疗PIGD临床研究现状

2005年PPN-DBS首次被Mazzone、Plaha等人报道是安全且有临床疗效的[21]。Mazzone等的研究指出术中微电极记录可以有效鉴别PPN核团，10Hz的PPN-DBS可以使患者主观感觉改善和临床评分提高。Plaha等人[22]研究显示双侧PPN-DBS(20～25 Hz，)可以使PD患者统一帕金森病评分量表评分(UPRDS)减少53%，统一帕金森病评分III(UPRDSIII，运动亚分)减少57%。他们选择的两个PD患者存在显著的PIGD，且分别被随访了16 d和42 d，没有手术和刺激相关的并发症被发现。随后Stefani等[23]提出同时联合PPN-DBS(25 Hz)和STN-DBS(130～185 Hz)可能对改善晚期PD患者步态障碍是有效的，且能使药物开期的疗效达到最大化。他们报道，对6个药物治疗PIGD疗效不佳的PD患者，在药物关期，双侧PPN-DBS使他们UPRDSIII减少32%，尤其对PIGD相关的得分减少显著，双侧STN-DBS使UPRDSIII减少54%；在开期，PPN-DBS联合STN-DBS比单独刺激其中一个核团更有效。

联合刺激基底节不同核团对PD疗效较有应用前景[24]。最近的临床实验也显示，与单独刺激一个核团相比，联合刺激苍白球和PPN可更显著的改善起步困难和步僵[25]。药物开关状态似乎对改善PIGD影响不大，一项双盲实验中，Ferraye等对伴有PIGD的患者进行了一年的随访，发现在药物关期状况下，患者的步僵事件持续的时间及因此而摔倒的状况依然出现改善[26]。

也有学者发现双侧PPN-DBS不比单侧PPN-DBS更有效，不过他们也认为哪种患者，何时DBS，以及PPN是否单独或联合其他核团DBS来最佳化疗效仍然是值得考虑的问题[27]。此外，2009年Mazzone等[24]再次报道，他们的12名接受PPN-DBS的PD患者未出现电极植入手术并发症。刺激PPN可以改善患者步态不稳、姿势障碍、语言功能、已及调控在脊髓和脑桥水平的信息发放。同时他们提出为更精确的定位PPN不能只依赖影像学技术，还必须依靠临床神经生理学方面的参数。刺激位点不准确可能更易引起副反应，如有报道指出PPN-DBS可导致感觉异常(一般3 min内消失)，不过较大幅值和较高频率情况下不会消失，可能是由于靶点和内侧丘系靠近，刺激影响了内侧丘系[23]，因此准确定位PPN比较重要。另外，准且定位PPN亚区可能有助于进一步研究PPN-DBS疗效，多数临床研究报道的PPN-DBS位点偏于首部，而PPN尾部有相对更多的Ach能神经元，它们变性与PIGD相关，如上所述，因此Thevathasan等[28]进行了相对更靠近PPN尾部的DBS临床疗效评估，他们发现PPN-DBS后，伴有严重PIGD的PD患者步态和摔倒问卷评分被显著改善，UPRDSIII与步态和姿势相关的部分相对其他指标对处理更为敏感，且刺激停止后似乎还有持续疗效存在。然而目前最佳化刺激位点仍然有待确定，并且刺激效应可能也不仅仅与刺激位点本生有关，与刺激的弥散效应可能也存在关系。

此外有实验报道急性PPN-DBS和慢性PPN-DBS的疗效不一样。该研究的急性刺激，主要是在相应参数下刺激3～5 min，而慢性刺激，则给予3～5 d连续刺激。急性刺激下，患者UPRDS评分没有显著改善，而慢性刺激下UPRDIII评分改善了。不过患者在连续刺激3个月和12个月后，不论药物开关状态，双盲实验UPRDSIII均未较基线评分改善。但患者主观上报道的摔倒均较手术前减少(开期减少75%，关期减少71%)，3个月和12个月效果类似。

三、小结

PPN包含了以胆碱能和谷氨酸能神经元为主的多种性质神经元，这些神经元主要呈现出三种形式的节律性放电，且均与运动相关。这个为其参与脑内感觉运动信息的控制奠定了生理学基础，无论在人类或动物，干预PPN均可以影响运动功能。PPN与皮层-基底节运动环路的多个神经核团、脑干内核团及脊索存在广泛纤维联系，据此PPN可以和脑区内其他核团相互影响，从而协调处理多种感觉运动信息。晚期PD患者出现PIGD症状可能与PPN变性以及非多巴胺能神经系统工作紊乱关系密切，PPN-DBS可以影响局部或与其有直接或间接联系的远端脑区神经核团活动，可能借此调节相关核团异常的神经递质释或传递，重建与姿势或步态有关的脑区间正常的功能联系来改善PIGD。不过目前PPN-DBS具体作用机制仍然没有定论。2005年以来，已有一些临床研究报道PPN-DBS能有效改善PD患者PIGD。这些研究主要评估了在药物开或关期，单侧或双侧PPN-DBS、PPN联合其他核团刺激及慢性或急性刺激PPN的疗效。总体来说各家报道PPN-DBS对PIGD是有效的。联合多个核团刺激对改善PIGD可能更具有潜力，尤其是进行闭合神经环路上相关核团的及时动态神经调控。目前，关于PPN-DBS疗效评估现有的临床研究仍然较少，对于最佳化刺激位点等议题也存在争议，因此将来需要更大规模更长期随访的临床双盲对照研究来进一步评估PPN-DBS对PIGD的疗效。

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1671-2897(2016)15-474-04

国家自然科学基金资助项目(30872662, 81271250)；广东省科技计划引导基金资助项目(2008 A03102010)

文朋，硕士研究生，E-mail：494039307@qq.com

*通讯作者：张旺明，副教授、副主任医师，E-mail：wzhang@vip.126.com

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2014-07-20)