宫颈癌体外放射治疗技术进展

李鹏程， 冯艺兰综述， 范子煊， 郎锦义△审校

(1.西南医科大学， 四川 泸州 646600； 2.成都中医药大学, 成都 610075； 3.四川省肿瘤医院， 成都 610041)

宫颈癌体外放射治疗技术进展

李鹏程1， 冯艺兰2综述， 范子煊3， 郎锦义3△审校

(1.西南医科大学， 四川 泸州 646600； 2.成都中医药大学, 成都 610075； 3.四川省肿瘤医院， 成都 610041)

宫颈癌是临床最常见的女性恶性肿瘤之一，放射治疗作为宫颈癌治疗的重要手段在各分期中均扮有重要作用。对于局部晚期宫颈癌，目前同步放化疗是推荐的标准治疗方案。宫颈癌经典放疗模式主要包括体外放疗和腔内近距离放疗两个阶段，本文旨在对宫颈癌体外放射治疗的相关技术进展做一综述。

宫颈肿瘤； 放射疗法； 适形； 图像引导放疗； 器官变形

宫颈癌是临床最常见的女性恶性肿瘤之一，2012年中国肿瘤登记年报显示：目前我国每年新发宫颈癌病例达10万人，占全球病例的1/5，严重威胁着女性健康[1]。宫颈癌的治疗常常采用以放疗、手术和化疗为主的综合治疗模式。其中放射治疗是一种很重要的治疗方式，在各个分期中均扮有重要作用，尤其对于不能手术的局部晚期宫颈癌患者,目前同步放化疗已成为标准治疗方案[2-3]。宫颈癌的放疗包括体外照射和腔内近距离治疗两部分，二者合理的配合是放疗成功的前提。现在随着科技的发展宫颈癌的放疗技术也日新月异，下面对宫颈癌外放射治疗阶段的技术现状及进展加以综述。

1 宫颈癌体外照射技术

1.1 传统体外照射技术

传统的体外照射包括全盆照射和四野盒式照射，这种放疗技术在宫颈癌治疗中应用了几十年，并取得了一定的效果。传统体外放疗技术的优点是照射野范围可以充分包括肿瘤组织、宫旁浸润及淋巴结引流区，在外照射过程中不会出现肿瘤脱位的情况，同时整个照射区域剂量分布较均匀。但是传统体外放疗技术的缺点很明显：首先，照射野是以骨性解剖标志为标准定位，这会造成治疗野通常包含大量的正常器官，如直肠、乙状结肠、膀胱、骨髓等结构，随着放疗剂量的增加可能会产生严重的放疗毒性反应，如3～4级血液系统毒性、放射性肠炎、放射性膀胱炎等；Iraha等[4]研究报道了传统放疗技术治疗妇科肿瘤时放疗毒性反应发生情况，共1 349例妇科恶性肿瘤患者纳入该研究，其中单纯放疗1 017例，同步放化疗332例，所有患者外照射均采用传统放疗技术(两野对穿或四野盒式照射)，盆腔剂量为50～50.4GY，中位随访时间为92个月，结果显示在放疗结束平均10个月后，共48(3.6%)例患者发生需要手术干预的严重放射性肠炎，大部分病变有狭窄或穿孔，该部分患者行手术治疗后共5例患者死于放射性肠炎。Small等[5]开展的RTOG 0116实验研究传统放疗结合顺铂同步化疗治疗宫颈癌的放疗毒性反应，入组45例患者中3～4级急性非血液系统毒性反应发生率为81%，在3年随访期内3～4级迟发毒性反应发生率高达40%。这些研究结果提示采用传统体外放疗技术治疗宫颈癌时可能出现严重的放疗反应。

其次，传统放疗不能将射线局限在肿瘤区域，考虑到周围正常组织所能耐受的剂量十分有限，肿瘤组织很难获得足够的放射剂量，放疗增益比较低，使得肿瘤局部控制差。这些不足均限制了传统体外放疗技术在临床中的应用，现在已逐渐被更精确的放疗技术所取代。

1.2 体外精确放疗技术

近年来，随着科技的发展，放射治疗设备、计算机技术、影像学技术的不断进步，相继出现了三维适形放疗(3 dimension conformal radiotherapy，3D-CRT)、调强适形放疗(intensity-modulated conformal radiotherapy，IMRT)、图像引导放射治疗( image guided radiation therapy，IGRT)等精确的放疗技术，在宫颈癌的放疗中运用越来越多，并取得了可喜的成效。

1.2.1 三维适形放疗技术 三维适形放疗(3D-CRT)技术是最早开展的三维放疗技术，已运用于宫颈癌治疗多年。与传统二维体外照射相比，3D-CRT的优点是可以通过计算机对射线的入射方向和形状进行调整，在三维空间上达到靶区范围与肿瘤形状高度一致，在保证90%等剂量曲线包绕整个计划治疗区域的同时缩小治疗体积，减少周围正常组织受照范围和剂量，可以提高靶区处方剂量。3D-CRT可以提高肿瘤局部控制率、患者生存率，减少放疗相关性并发症和改善患者放疗后的生存质量。Hsieh等[6]根据外照射技术不同对776例行根治性放疗的初治无远处转移的宫颈癌患者进行分组研究，其中二维常规照射组132例，3D-CRT照射组644例，最终他们发现两组患者5年生存率有明显差异(2DRT 73.0% vs. 3DCRT 82.3%,P=0.007)，三维适行放疗组明显优于常规照射组。

然而，虽然3D-CRT可以达到靶区的高度适形，但靶区内的剂量均匀性并不理想，并且无法保护嵌入肿瘤内部或被肿瘤包绕的重要器官，因此在临床的使用也受到相应的影响。

1.2.2 调强适形放疗技术 调强适形放疗(IMRT)是在3D-CRT基础上发展起来的更先进的三维立体照射技术，与3D-CRT相比IMRT技术的优势主要体现在以下几点：①进一步提高了放疗高剂量区域与靶区形状的适合度，基本达到了剂量绘画和剂量雕刻的要求；②不仅能满足三维空间上照射野范围与肿瘤形状高度一致，还能满足在靶区内部和表面剂量分布均匀，处处相等；③通过优化每个辐射野内的最佳射束权重，可在一个放疗计划时实现大野照射及小野追加剂量照射(simultaneously integrated boosted，SIB)；④采用逆向计划系统实现治疗计划的最佳优化。即根据肿瘤和正常组织的位置、形状、性质等的不同，设定靶区的照射剂量和靶区周围正常组织的耐受剂量，再由计算机运算出实现最佳计划的方法和参数，按需求分配和调节剂量强度，达到在放疗靶区内的实际空间剂量分布与医生的处方剂量非常接近，从而提高肿瘤治疗增益比；⑤IMRT形成的剂量分布具有凹形的外观，靶区边缘具有非常陡峭的剂量梯度，可以进一步减少周围危机器官的受量。

从既往的研究来看，IMRT技术比传统放疗技术和3D-CRT技术具有更明显的剂量学优势，能保证良好的肿瘤控制和生存率[7-10]。Hasselle等[8]报道了IMRT技术治疗111例I～ⅣA期宫颈癌的临床疗效，所有患者3年OS和DFS分别为78%(95%CI, 68%～88%)和69%(95%CI，59%～81%)，3年局部复发率和远处失败率分别为14%(95%CI，6%～22%)和17%(95%CI，8%～25%)。Kidd等[10]通过对比135例外照射采用IMRT放疗的根治性宫颈癌患者与317例外照射采用传统体外放疗或3D-CRT技术治疗的历史对照组发现，IMRT治疗组具有更高的总生存率和病因特异性生存率(P<0.0001)。

其次，IMRT的技术特点决定其在减少危机器官(OARs)受量方面具有优势，可以减小OARs受照体积，降低放疗剂量，从而降低毒性反应发生率，在大量的研究中均得以证实[7，11-14]。Gandhi等[7]开展的一项前瞻性随机对照研究对比外照射采用IMRT技术和传统放疗技术治疗局部晚期宫颈鳞癌的区别，中位随访时间27个月，WP-CRT组(22例)的≥2级急性胃肠道毒性反应(31.8% vs. 63.6%,P=0.034)和≥3级急性胃肠道毒性反应(4.5% vs. 27.3%,P=0.047)，以及晚期胃肠道毒性反应(13.6% vs. 50%,P=0.011)发生率均明显低于WP-IMRT组(22例 )。Forrest等[13]配对比较了50例行根治性放疗的宫颈癌患者，外照射采用两种不同放疗计划(IMRT计划 vs. 3D-CRT计划)时OARs(膀胱、小肠、乙状结肠、直肠)的剂量学差异，结果显示同一患者的IMRT计划中OAR的V50，V45，V40和V30体积明显小于3D-CRT计划(P<0.001)，并且大多数患者中V50水平的差异大于20%：84%(膀胱)、58%(小肠)、54%(乙状结肠)和84%(直肠)。另有研究报道了IMRT可以降低急性血液系统毒性反应(HT )发生率，Hui等[14]对比宫颈癌根治性同步放化疗中IMRT组和3D-CRT组盆腔骨髓剂量学和急性HT发生率的差异，结果显示，3D-CRT组急性HT发生率更高，该组发生≥2级白细胞和中性粒细胞减少的比例分别为90%和80%，而IMRT组则分别为80%和40%，在剂量学方面，IMRT组骨髓V30、V40、V50明显低于3D-CRT组(分别为62.9% vs. 76.91%，P<0.001;31.36% vs. 39.6%，P=0.005;9.79% vs. 15.44%,P=0.003)，表明IMRT技术确实可以减少骨髓受照体积，降低急性HT发生率。

IMRT的这些剂量学优势同样体现在术后放疗的患者中。Chen等[15]报告了宫颈癌术后IMRT放疗后晚期胃肠道毒性反应发生情况，平均中位随访时间为16个月，在所有84例患者中， 仅22例(26%)出现1级迟发性胃肠道并发症，6例(7%)出现2级胃肠道并发症，无患者发生3级或更高的慢性胃肠道并发症。Zhang等[16]针对58例行术后同步放化疗的宫颈癌患者研究，发现急性3级及以上的胃肠道，泌尿生殖系统，和血液学毒性发生数分别为2例，1例，和11例，仅有3例患者(5.1%)出现3级迟发性毒性反应。Klopp等[17]开展的RTOG 0418实验显示，当宫颈癌术后患者采用IMRT放疗并以每周顺铂方案同步化疗时3～4级血液系统毒性反应发生率也明显减少。IMRT的出现被认为是肿瘤放疗史上的一次重大技术革命，目前已成为宫颈癌治疗的主流放疗技术。

1.2.3 图像引导放疗技术 近年来图像引导放射治疗( IGRT)技术的发展为宫颈癌外照射放疗提供了更精确的方式。事实上IGRT是将放疗设备与影像设备相结合，是实施3D-CRT和IMRT的重要手段[18]。IGRT技术结合了IMRT剂量梯度陡峭的特点和每日影像引导定位的优势，不但可以在保证靶区覆盖的情况下进一步缩小PTV的范围，减少宫颈癌盆腔放疗的毒性反应，同时还可以减少摆位误差，矫正放疗期间因肿瘤和正常组织运动引起的靶区位移误差。一些初步的研究数据表明，IGRT较IMRT在减少正常器官受量方面更有剂量学优势。Renard-Oldrini等[19]对比20例宫颈癌患者的IGRT和IMRT外照射计划，发现IGRT计划具有更好的靶区覆盖，并且在减少小肠、膀胱、直肠受量方面优于IMRT计划。Marnitz等[20]将宫颈癌患者实施照射的IGRT放疗计划与模拟的IMRT计划进行比较，结果显示尽管两种放疗技术都可以提供最佳的靶区覆盖，但是IGRT具有更好的靶区适形度和均匀性，同时能够明显降低患者肠腔的剂量。Mouttet-Audouard等[21]研究图像引导放疗技术治疗IB～ⅣB期宫颈癌的临床结果显示，中位随访时间为33个月，患者3年总生存率(OS)、无病生存率(DFS)率和局部无进展生存率(LDFS)分别为68%(IC 95%：58%～77%)、59%(IC 95%：49%～68%)和68%(58%～76%)；对其中61例患者行急性放疗毒性反应分析发现，仅出现1例2级腹痛，2例2级急性膀胱炎，6例≥2级急性腹泻；对37例患者行慢性放疗毒性反应分析发现，仅1例患者发生3级尿失禁，其余所有患者均无3级及以上严重泌尿系统和消化系统毒性反应的发生。

我们知道在诊断时具有大体积原发肿瘤的宫颈癌患者在放疗后具有较高的局部复发风险。与IMRT一样IGRT可以通过SIB技术给高复发风险的肿瘤区域提供更高的放疗剂量，并且不明显增加临近正常组织的放疗剂量。该技术在乳腺癌、脑转移瘤、肺癌、头颈部肿瘤中运用研究很多[22-26]，在宫颈癌中也有一些报道。Macchia等[25]研究采用SIB技术行宫颈癌局部推量的可行性，结果发现，在中位随访时间2年时，入组患者中最常见的3～4级毒性反应为胃肠道反应(包括恶心，腹泻，粘液便，腹痛)，但是发生率很低，仅4例出现。这证明在靶区推荐剂量下，SIB技术是一种安全有效的技术。另一项研究中，Marnitz等[26]针对20例IBpN1～ⅢB期行腹腔镜下盆腔及腹主动脉旁转移淋巴结清扫术后放化疗宫颈癌患者进行研究，结果显示肿瘤组织、淋巴引流区、宫旁组织给予治疗剂量为 50.4Gy(1.8Gy/f)，转移淋巴结区域给予治疗剂量可高达59.36Gy(2.12Gy/f)。并且在IGRT放疗过程中，3级腹泻和白细胞减少症在所有患者中的发生率分别为5%和25%，此项实验报道了IGRT提高转移淋巴结切除术后区域放疗剂量的可行性。

目前国内许多动态调强设备都具有影像引导放疗功能，在宫颈癌的放射治疗中运用越来越多，许多临床实验均提示IGRT在提高放疗精确度和安全性方面有明显优势，但还需要更多的研究来验证这一技术在宫颈癌放疗中的优越性。

2 宫颈癌现代体外放疗技术所面临的挑战

随着技术的进步宫颈癌放射治疗早已进入精确放疗时代，为患者带来了福音，但是，在实际治疗过程中，仍然存在着许多问题，这些因素都可能不同程度地影响着精确放疗技术提供的剂量学优势。

2.1 准确的靶区设计

在精确放疗技术前提下，靶区的准确设计非常关键，只有准确的靶区范围才能为肿瘤组织提供高剂量区域，同时尽量避开周围危机器官，而先进的影像学技术是提供准确靶区的前提。大量研究显示MRI具有更高的软组织分辨率，可以更好地显示原发肿瘤和临近软组织浸润病灶。Bipat等[27]的一篇荟萃分析显示：MRI对宫颈癌患者的宫旁浸润、膀胱浸润、直肠浸润、阳性淋巴结等的检出敏感性明显高于CT。有报道显示CT对宫颈癌正常器官的勾画更有优势。对于转移淋巴结的诊断方面，CT和MRI一般将大于1cm的肿大淋巴结定义为转移淋巴结，但是并不准确。目前大多数学者认为FDG-PET在诊断盆腔和腹主动脉旁淋巴结转移方面比CT和MRI更敏感[28-29]。Tsai等[30]对66例MRI扫描均提示盆腔淋巴结阳性而腹主动脉旁淋巴结阴性的宫颈癌患者行PET-CT扫描，结果PET-CT显示有7例患者有盆腔外淋巴结转移，明显优于MRI。当然PET-CT检查同样具有假阴性结果。由Gouy等[31]开展的另一项针对237例PET扫描显示腹主动脉旁淋巴结转移阴性的宫颈癌患者行腹腔镜淋巴结活检术，结果病理证实其中有29例患者(占12%)有腹主动脉旁淋巴结转移。因此，如何通过这些影像图像的配合准确勾画出靶区需要更深入的研究。

2.2 放疗过程中靶区及正常组织的变化问题

宫颈癌的外照射治疗是一个长期连续的过程，在整个过程中治疗靶区及正常组织随时可能发生不同程度的变化，其原因主要包括以下三类：

(1)分次治疗间的摆位误差；在实际治疗中，由于患者腹部软组织丰富，盆腔内部器官运动，体膜固定时体位改变等因素都会影响摆位的重复性，增加摆位误差。针对这一问题，目前主要是通过IGRT技术，采集每次治疗时的影像图像，在线验证并在必要时矫正靶区位置偏差甚至剂量分布，可以减少摆位误差。

(2)不同分次治疗间的靶区移位和变形问题；主要的影响因素包括分次治疗间膀胱、直肠等空腔器官的充盈程度不同，治疗过程中肿瘤的退缩和变形，以及盆腔器官如子宫、小肠等的动态变化等。关于肿瘤的退缩变形问题，Lim等[32]对20名宫颈癌患者外照射过程中行每周MRI扫描时发现整个过程GTV减少了48%～96%，CTV减少了8%～77%。Mayr 等[33]通过MRI扫描研究115例患者肿瘤退缩的模型，发现不同患者的肿瘤体积退缩差异很大，退缩速度范围为0.3%～3.6%/Gy。肿瘤的退缩可能引起周围组织的解剖位置发生相应的变化。关于盆腔器官的运动问题，Langerak等[34]在治疗前向50例行根治性放化疗的宫颈癌患者宫颈处植入固定的4个新型聚醚醚酮复合标记物，通过每日扫描CBCT图像观察整个放疗过程中患者宫颈的运动情况，他们发现在治疗过程中与治疗前计划CT图像相比，宫颈动度在左右、前后、颅尾方向的平均误差(M)/系统误差(Σ)/随机误差(σ)分别为0.4/3.4/2.2mm、 1.0/5.5/4.5mm和-3.9/5.1/3.6mm，而与首次治疗时CBCT图像相比各方向上M/Σ/σ 分别为0.8/2.8/2.1mm，0.6/4.4/4.4mm和-1.3/4.5/3.6mm。表明了在宫颈癌放疗过程中，宫颈在各个方向上均存在运动，尤其在前后方向上更明显，为治疗前PTV外扩边界的设定和摆位参数设定提供了参考。Jadon等[35]的一篇系统回顾结果显示，在宫颈癌的放疗过程中，子宫运动大于宫颈运动，子宫的运动主要受膀胱充盈的影响，宫颈运动主要受直肠充盈的影响。并且盆腔内器官的运动模式个体差异很大(5～40mm)。因此，可以认为在治疗过程中肿瘤组织、子宫、膀胱、直肠、小肠等都是动态的结构，任意结构的变化都可能影响到靶区的位置关系，如果不采取相应的控制措施，可能导致靶区剂量不足或正常组织受量增加 。

靶区移位和变形问题一直以来是非常复杂并且很难预测的，目前我们解决这一类问题的主要方法包括将临床靶区外放适当的安全边界形成计划靶区，使放疗高剂量区域足够满足靶区运动，不出现靶区漏照；在放疗过程追踪患者内部解剖结构变化，及时更改放疗计划即自适应放疗以适应变化后的结构；以及强调患者个体化治疗方案的发展等措施。但是，目前关于这些措施的具体方法还处于初步的研究之中，并没有统一的指南进行规范，需要开展更多的临床实验予以探索。

(3)同一分次治疗中的靶区运动。主要由患者治疗过程中的呼吸运动、心脏跳动、胃肠蠕动等引起，也不容忽视。随着科技的发展，实时跟踪技术、四维放疗技术、呼吸控制技术等先进的技术为减少单次治疗中靶区运动带来很好的前景，在部分肿瘤放疗中逐渐开展起来，但目前在宫颈癌中的应用并不多见，有待进一步的实验证实。

3 结 语

体外放疗是宫颈癌放射治疗中的重要组成部分，传统体外照射采用全盆照射或四野盒式照射，随着科技不断发展，3D-CRT、IMRT等技术在宫颈癌外放疗中早已普及运用，更加精确的IGRT等放疗技术的运用也越来越多，并且都取得了可喜的疗效。这说明在宫颈癌的外照射过程中，精准放疗已经逐渐代替了传统放疗，临床医师更加重视在追求更好的肿瘤控制的同时降低患者的放疗毒性反应，提高患者生存质量。先进的影像学成像技术是宫颈癌外照射过程必不可少的工具，是实现精确靶区勾画的重要前提，在宫颈癌诊断、治疗、预后评估中均有重要作用。然而，在放射治疗计划设计和实施过程中仍然存在许多问题可能减少这些新技术的剂量学优势，其中最重要的是在放疗过程中出现的内部肿瘤和正常器官的运动、体积变化和变形问题，未来研究的方向将是寻找尽量减少这些因素对放疗疗效影响的方式，从而实现最大限度的提高患者利益同时将放疗过程中的风险最小化。

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2015- 12- 18

2016- 01- 16

李鹏程(1989-)，男，四川巴中人，在读研究生，主要研究方向：肿瘤非手术治疗。

△郎锦义，教授，主任医师，博士生导师，E-mail: langjy610@163.com

R737.33；R730.55

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.01.011