从肝论治卒中后焦虑障碍疗效评价的Meta分析

·临床研究·

从肝论治卒中后焦虑障碍疗效评价的Meta分析

吴秋英1，2杜静静1赵豪杰1陶国良1杨亮1刘海1王维哲1

1新疆维吾尔自治区昌吉市人民医院神经科，新疆昌吉831100

2福建中医药大学附属泉州中医院脑病科，福建泉州362000

摘要目的评价从肝论治卒中后焦虑障碍的临床疗效。方法以“卒中后焦虑”或“中风后焦虑”和“肝”为检索词，计算机检索中文期刊全文数据库、维普中文期刊全文数据库和万方数据医药期刊数据库等数据库建库至2014年6月所有从肝论治卒中后焦虑障碍的文献，对符合纳入和排除标准的文献应用Cochrane协作网提供的Review Manager 4.2软件进行Meta分析。结果纳入文献8篇，Meta分析结果表明从肝论治卒中后焦虑障碍的总有效率、中药联合西药的有效率、HAMA评分和SAS评分均优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)，具有较好的敏感性，不存在明显的发表性偏倚。结论从肝论治卒中后焦虑障碍有效，值得在今后临床中作进一步推广。今后应规范临床随机对照试验的设计方案以进一步提高研究结论的论证强度。应在充分考虑中医药学自身特点的同时将循证医学研究方法运用于临床研究。

关键词从肝论治；卒中后焦虑障碍；Meta分析

doi：10.3969/j.issn.1674-4616.2015.01.001

AbstractObjectiveTo evaluate the clinical efficacy from liver on treatment of post-stroke anxiety disorder.Methods“Post-stroke anxiety”or“post-stroke anxiety”and“liver”as the key words，a computer search Chinese periodical full text database，VIP Chinese periodical full text database and Wanfang data in medical journals database database until 2014 June all theory therapy treatment stroke from the liver of anxiety disorders after literature，through the Meta analysis of the met the inclusion and exclusion criteria document application of Cochrane cooperation network to provide Review Manager 4.2 software.ResultsA total of 8 articles，Meta analysis showed that the theory therapy from the liver total efficiency，combine traditional Chinese and Western medicine has efficiency，HAMA score and SAS score were superior to the control group，the difference was statistically significant.Has good sensitivity.There are no publication bias.ConclusionTreatment on post-stroke anxiety disorder from liver is effective，it is worthy of further promotion in clinical in the future.In the future we should design specification for randomized clinical trials to further enhance the strength of proof of the conclusion of the study.We should give full consideration to the characteristics of its own at the same time，traditional Chinese medicine and pharmacy will be evidence-based medical research method used in clinical research.

收稿日期：(2014-10-03)

The Clinical Efficacy of Treatment from Liver on Post-stroke Anxiety Disorder： A Meat Analysis

WU Qiuying1，2，DU Jingjing1，ZHAO Haojie1，et al

1XinjiangUygurAutonomousRegion，ChangjiCityPeople’sHospitalNeurology，

XinjiangChangji831100，China

2DepartmentofEncephalopathy，AffiliatedHospitalofQuanzhou，FujianUniversity

ofTraditionalChineseMedicine，FujianQuanzhou362000，China

Key wordson the treatment from the liver；post-stroke anxiety disorder；Meta analysis

卒中后焦虑障碍(post-stroke anxiety disorder，PSAD)是指发生于卒中后以焦虑为主要临床表现的情绪障碍。近年来研究[1-2]发现PSAD的发病率为18.4%～40.8%，甚至高达62.0%。米热尼沙·阿克尤木等[3]调查发现新疆地区维吾尔族人群PSAD的发病率高于汉族。2008年欧洲CERISE PROJECT多中心研究[4]发现PSAD持续存在于卒中发生后的2～4个月内，会加重或诱发患者合并冠心病、高血压、糖尿病、神经功能障碍或抑郁障碍等疾病，进而影响其康复，最终给患者、家庭及社会造成巨大的负担。由此可见，在新疆地区开展防治PSAD的意义重大。临床研究提示阿普唑仑、氟西汀、黛力新和文法拉辛等常用于治疗PSAD的药物具有成瘾性大、耐药性强、毒副作用多和价格昂贵等缺点，相对而言中药制剂具有廉、效、安全和多靶点等优势。中医药学对于焦虑症状大多主张从肝论治，例如罗国纲在《罗氏会约医镜·论惊悸怔忡恐惧健忘》中指出：“惊悸者，肝胆怯也”；何梦瑶在《医碥·惊》中指出：“肝主动，胆虚则善惊。心肝赖血以养，血虚则心之神无所依，肝之魂亦不藏，五脏之热皆得乘心而致惊”；叶天士在《临证指南医案·肝风》中指出：“肝胆阳气挟内风上腾不息，心中热，惊怖多恐”，“夜不得寐，胸脐间时时闪烁欲动”，或“缓肝之急以熄风”，或“滋肾之液以驱热”，其后的费伯雄、凌晓五、陈莲舫等医家均持此论。中药现代临床研究[5]也表明具有疏肝、柔肝作用的中药制剂在疗效和安全性方面较上述西药更具优势，但研究结论有待循证医学研究进一步证实。本研究通过对从肝论治PSAD的临床随机对照试验文献进行Meta分析，以冀为临床采用从肝论治PSAD提供循证医学的证据。

1资料与方法

1.1纳入和排除标准

1.1.1纳入标准①从肝论治PSAD的临床随机对照试验文献；②单用中药制剂和单用西药直接比较或在相同的基础治疗上，治疗组给予中药制剂，对照组给予西药或中药制剂联合西药与单用该西药直接比较或在相同的基础治疗上，治疗组给予中药制剂联合西药，对照组给予该西药；③报告2组例数并采用显效、有效、无效等作为疗效指标。

1.1.2排除标准①无明确用药剂量或剂型的文献；②治疗组为中药制剂联合西药干预，对照组为另一种西药干预的文献；③重复发表的文献；④无法提取或合并数据的文献。

1.2文献检索

以“卒中后焦虑”或“中风后焦虑”和“肝”为检索词，计算机检索中文期刊全文数据库(CNKI)、维普中文期刊全文数据库和万方数据医药期刊数据库，检索时限为各数据库建库直至2014年6月。

1.3文献质量评价

由前2位作者采用改良的Jadad评分量表[6]对每篇纳入文献独立进行评价并交叉核对，评价内容包括：①随机分配顺序的产生方法；②是否采用双盲法；③是否对退出或失访进行说明。计分为1～5分，其中1～2分为低质量文献，3～5分为高质量文献。如遇评价意见不一致处，则由指导老师裁定，以求得意见一致。最后2位作者独立评阅的结果表明意见一致率为100%，Kappa值为1.00。

1.4疗效指标评价

治疗结束后的总有效率、HAMA评分和SAS评分。

1.5统计学处理

采用Cochrane协作网提供的Review Manager 4.2软件进行Meta分析，计数资料采用比值比(OR)及其95%可信区间(CI)作为疗效分析统计量，计量资料采用加权均数差(MD)及其95%CI作为疗效分析统计量，采用I2检验对各研究结果进行异质性检验，当P>0.05时，采用固定效应模型进行Meta分析，当P≤0.05时，采用随机效应模型进行Meta分析，采用倒漏斗图判断发表性偏倚。

2结果

2.1文献检索结果

共检索出37篇文献，符合纳入和排除标准的文献共8篇[7-14]。在纳入的8篇文献中：①采用“随机”并描述了正确随机分组方法的2篇(均采用随机数字表法)，随机分组方法错误的1篇，提及“随机”但未描述具体随机分组方法的5篇；②无一篇采用盲法观察；③纳入文献均对退出和(或)失访的例数和理由进行了详细的描述；④对不良反应进行观察的1篇，并报道了不良反应的发生率。见表1。

2.2疗效和不良反应分析

2.2.1总有效率的Meta分析①P=0.21>0.05，I2=26.9%<50%，故采用固定效应模型进行Meta分析；②OR值为3.47，95%CI为2.30、5.22，差异有统计学意义(Z=5.96，P<0.00 001)，说明治疗组的总有效率优于对照组。见图1。

表1　纳入文献的基本特征和质量评价

①汉密尔顿焦虑量表评分；②Zung氏焦虑自评量表；③神经功能缺损评分；④日常生活活动能力评分

图1　对照组与治疗组总有效率的Meta分析

2.2.2亚组分析

2.2.2.1中药有效率的Meta分析①P=0.64>0.05，I2=0%<50%，故采用固定效应模型进行Meta分析；②OR值为1.60，95%CI为0.77、3.32，差异无统计学意义(Z=1.28，P=0.21)，说明中药的总有效率并不优于西药。见图2。

2.2.2.2中药联合西药有效率的Meta分析①P=0.60>0.05，I2=0%<50%，故采用固定效应模型进行Meta分析；②OR值为4.95，95%CI为2.98、8.21，差异有统计学意义(Z=6.20，P<0.00 001)，说明中药联合西药的总有效率优于西药。见图3。

图2　中药有效率的Meta分析

图3　中药联合西药有效率的Meta分析

2.2.3治疗结束后HAMA评分的Meta分析共有3篇文献报道了治疗结束后HAMA评分：①P=0.02<0.05，故采用随机效应模型进行Meta分析；②MD值为-2.89，95%CI为-3.75、-2.04，差异有统计学意义(Z=6.62，P<0.00 001)，说明治疗组对焦虑HAMA评分改善优于对照组。见图4。

2.2.4治疗结束后SAS评分的Meta分析共有4篇文献报道了治疗结束后SAS评分：①P<0.00 001，故采用随机效应模型进行Meta分析；②MD值为-10.35，95%CI为-12.05、-8.66，差异有统计学意义(Z=11.93，P<0.00 001)，说明治疗组对焦虑SAS评分改善优于对照组。见图5。

图4　治疗组与对照组治疗结束后HAMA评分的Meta分析

图5　治疗组与对照组治疗结束后SAS评分的Meta分析

2.3敏感性分析

排除结果异常的研究后，重新进行Meta分析的结果并与未排除前的结果进行比较，若敏感性分析未从实质上改变结果，说明结果较为可信；若敏感性分析得到不同结论，表明有潜在的重要因素影响干预措施效果，需明确争议的来源。分析结果表明，除中药有效率Meta分析的敏感性分析结果存在不一致外，其他各指标的敏感性分析结果都非常一致，P值均<0.00 001，故支持总样本研究结果。

2.4偏倚性分析

采用漏斗图法对纳入文献进行偏倚性分析，图形左右基本对称，表明不存在明显的发表性偏倚。见图6。

3讨论

本研究对从肝论治PSAD的疗效进行Meta分析，结果表明治疗组的总有效率、HAMA评分和SAS评分均优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)，提示从肝论治PSAD有效安全。提示从肝论治法值得在今后临床治疗PSAD中作进一步推广。虽然偏倚性分析表明不存在明显的发表性偏倚，但Jadad评分[6]表明所纳入文献存在的随机分组方法不规范和未使用盲法等缺点，均导致研究质量较低，从而影响其论证强度。随机分组方法不规范还会导致选择性偏倚，未使用盲法还会导致选择性和测量性偏倚、主观偏见、安慰剂效应、霍桑效应和“面子效应”[15]，这就要求今后应按“Cochrane协作网手册1997”规范中药制剂治疗PSAD的临床随机对照试验的设计方案，以提高研究结论的论证强度。

Meta分析在合并效应值之前，首先要明确研究间是否真正存在异质性，即结果间变异是否由于随机误差引起。现有主要的异质性检验方法有Q检验法、H检验法和I2检验法。虽然这些方法都是以Q检验法为基础，但稳健程度、方法及判断异质性的临界值皆有不同。I2检验法经过自由度校正，检验结果最为稳健。本研究采用I2检验法对各研究结果进行异质性检验后发现，总有效率、中药有效率和中药联合西药有效率等研究间未存在异质性，故采用固定效应模型进行Meta分析；治疗结束后HAMA和SAS评分等研究的异质性较大，则采用随机效应模型进行效应值合并。

中医药临床强调因人、因时、因地制宜地辨证用药，即中药的“适应证”问题，一个处方通常连续使用不超过1周便应随证变化，而所有纳入文献均是“一方治一病”，并且一个处方固定不变连续使用数周，由于未充分考虑到中药的适应证，常会导致“药过病所”或“病重药轻”的情况发生。试验处方是根据少数某几个专家的临床经验进行组方，而少数专家经验在循证医学中被列为Ⅲ级证据，论证强度较低。如何充分考虑中医药学自身特点的同时将循证医学研究方法运用于临床研究中是今后中医药学临床研究的重点和难点。今后我们拟借鉴柯明远等[16]提出的“单证组方”的研究方法，先广泛征求本地区名老中医的意见筛选出针对本地区PSAD的基本证型(单证)的用药，然后由单证向复证过渡，根据辨证进行组方，根据证型演变调整用药。该研究方法和既往所进行的从肝论治PSAD临床随机对照试验研究方法均不相同，是在循证医学研究方法指导下以一种治疗方法作为临床随机对照试验的研究对象进行研究，符合中医辨证论治和循证医学基本原则。

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(致谢：本研究得到泉州援疆前方分指挥部的支持)

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