异氟烷对老年患者术后认知功能障碍相关性的研究进展

孙　龙　段宏伟⋆

异氟烷对老年患者术后认知功能障碍相关性的研究进展

孙龙段宏伟⋆

术后认知功能障碍（POCD）指术前无精神障碍的患者，受多种因素影响，出现术后中枢神经系统紊乱导致术后发生的一种可逆性精神障碍综合征，可表现为学习、记忆、注意力、精神运动行为甚至睡眠等方面的功能紊乱。近年研究结果表明，吸入麻醉药如异氟烷等可引起病患尤其是老年患者的术后认知功能下降。为减少POCD的发生率，需进一步阐明异氟烷与认知功能下降的关系及内在机制。现就异氟烷与POCD的关系作一综述。

1　POCD研究现状

1.1发生率 POCD于1955年首次被报道，Bedford［1］发现有7%的老年患者术后出现认知功能的下降。此后，关于POCD发生率的临床报道日益增多，一项国际性、多中心、大样本的流行病学调查显示，1218例进行非心脏大手术的老年患者7d和3个月POCD的发生率分别为25.8%和9.9%［2］。在国内，上海市开展的一项多中心临床研究发现术后7d非心脏手术的老年患者POCD发生率仅为10.5%［3］，这种差异可能是由于诊断标准、病例的选择、手术方式、地域特点及生活方式等不同所致。

1.2可能机制 有关于POCD的发病机制有诸多学说，但其确切机制尚未明确。（1）神经炎症：一方面，手术创伤可激活外周免疫系统，引起炎症因子如IL-6、TNF-α、IL-1及氧自由基等分泌增多并释放入血，这些炎症因子通过血脑屏障或屏障上的特异性受体主动转运而进入脑组织［4］，引起神经性炎症。另一方面，脑组织中大量的炎症因子会致小胶质细胞表达的诱导型一氧化氮合酶（iNOS）增多，通过释放自由基产生负面的氧化应激反应，引起神经细胞损伤甚至死亡［5-6］，影响认知功能。（2）神经递质：人的学习记忆功能与乙酰胆碱能神经递质密切相关，大量研究［7-9］表明围手术期用药如胆碱受体阻断剂及一些全麻药等可抑制乙酰胆碱的释放，诱发POCD。老年患者由于大脑形态及功能性退变，乙酰胆碱相对缺乏，使其在系统性炎症反应下POCD有着更高的发生率。除乙酰胆碱，多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）及一些兴奋性（天冬氨酸、谷氨酸）和抑制性氨基酸（γ-氨基丁酸、甘氨酸）等递质含量的改变在POCD的发生发展中也发挥着重要作用。（3）应激反应：各种伤害性刺激会引起机体的应激反应，这种应激反应通过下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴促进肾上腺皮质醇的合成分泌增多并释放入血，研究表明，高皮质醇血症与POCD的发生密切相关［10］。（4）睡眠-觉醒周期障碍：该学说认为褪黑激素分泌的昼夜节律变化是维持机体睡眠-觉醒周期的生理基础，正常的睡眠-觉醒周期紊乱时可影响认知功能，研究发现［11］，褪黑激素水平的异常波动可通过对睡眠-觉醒周期的干扰而促进POCD的发生。目前，神经炎症与神经递质的改变在POCD的发病机制中占据着主导地位，其他的一些学说，如神经细胞凋亡学说、β淀粉样毒性蛋白（Aβ）学说、载脂蛋白E（ApoE）基因异常等学说亦在POCD的发病机制中发挥着一定的解释作用。

1.3危险因素 影响术后认知功能的危险因素较多，Rundshagen［12］认为与POCD发病相关的危险因素包括高龄、重大类型手术、麻醉药物、术前认知功能损伤、长期饮酒史，其他危险因素，如一些术前合并症（高血压，糖尿病，慢性阻塞性肺疾病）、受教育程度、术中出血量、麻醉时间、术后疼痛以及并发症等也有不同的报道，其中，高龄、高血压和糖尿病被认为是全身麻醉患者发生POCD的独立危险因素［13］。

2　异氟烷对老年患者术后认知功能的影响

2.1异氟烷药理特性 （1）理化性质：异氟烷又名活宁，是恩氟烷的异构体，呈无色、透明的液体，其化学性质异常稳定，血气分配系数较恩氟烷低，麻醉深度较容易调节，苏醒较快。（2）药理作用：异氟烷麻醉镇静作用与吸入浓度相关，同时具有一定的镇痛和肌松作用；对中枢神经系统可增加颅内压，但幅度不如恩氟烷明显；对循环功能的抑制作用也弱于恩氟烷，可使心率增快，但不容易诱发心律失常；对呼吸存在抑制作用，增加呼吸道阻力，轻度降低肺的顺应性，浓度增大到一定程度可引起呼吸停止；体内代谢率低，对肝肾功能影响小；此外，异氟烷还可用于ICU患者的镇静［14］。（3）临床应用：异氟烷尚无肯定的禁忌证，可用于各类手术的麻醉，其他一些麻醉药物的使用禁忌，如颅内压高、癫痫、支气管哮喘等，也可选择异氟烷作为理想的麻醉剂。异氟烷虽有微刺激性气味、增加心率、价格昂贵及增加子宫出血风险的弊端，但毒性低、高效安全、排泄迅速的药理特性使之仍在临床麻醉中得到广泛应用。

2.2异氟烷对术后认知功能的作用机制 近年来，关于异氟烷致认知功能损伤的研究报道不断增多，Xu D等［15］对比分析丙泊酚与氙气、七氟烷及异氟烷对术后认知功能不同的影响作用，发现丙泊酚麻醉引起的POCD发生率较异氟烷明显降低，而Delphin 等［16］针对非体外循环冠脉搭桥手术的老年患者，指出七氟烷相对异氟烷对术后认知功能的影响较轻，可见异氟烷在对术后认知功能影响的这一方面不容忽视，其机制可能与神经炎症、Aβ聚积、胆碱功能受损、钙离子失衡、突触可塑性破坏有关。（1）异氟烷与中枢神经炎症反应：已有证据表明单独吸入异氟烷能够促进小鼠脑组织中胶质细胞TNFα、IL-1β、IL-6炎性介质mRNA及蛋白的表达，造成认知功能损害［17］，而Cao Y 等［18］首次发现异氟烷会下调血脑屏障紧密连接闭合蛋白的表达，引起血脑屏障超微结构受损，从而使神经中枢更容易遭受外周炎症因子的侵袭，但是异氟烷促进中枢神经炎症因子转录及释放的潜在机制尚不明确，多数人认为丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）信号转导通路及核因子κB（NF-κB）通路可能发挥着重要的桥梁作用；而新近的研究指出转化生长因子β/smad蛋白（TGF-β/Smad）信号通路以及内质网应激（ERS）通路在异氟烷对POCD影响机制的作用也较为显著［19-20］。（2）异氟烷与脑内Aβ积聚：Aβ在阿尔茨海默病的发病过程中起重要作用，由β淀粉样前体蛋白（APP）经β-分泌酶和γ-分泌酶裂解产生，皮质区、海马神经元的Aβ沉积会引起认知功能障碍。Zhang B等［21］的临床研究表明相对于腰麻对照组，腰麻联合异氟烷麻醉可明显增加老年手术患者术后24h脑脊液中A β的水平，比较可惜的是未对患者的认知功能做量表评估；细胞实验表明［22］2%浓度的异氟烷可引起人H4神经胶质瘤细胞的凋亡，而细胞凋亡又会增加两种分泌酶的活性，促进APP降解和Aβ产生，增加的Aβ反过来又可诱导细胞凋亡，这样的一个恶性循环会不断加剧神经细胞的死亡。因此，异氟烷引起神经细胞的凋亡和Aβ的沉积可能在POCD发生发展的过程中发挥重要的作用。（3）异氟烷与胆碱功能受损：异氟烷能降低海马中乙酰胆碱含量，阻断乙酰胆碱受体（AchR）的作用，且具有一定选择性，对神经细胞N型AchR敏感程度远高于骨骼肌的N型AchR；Whittington 等［9］将老年大鼠暴露于1MAC浓度的异氟烷80min，发现马海中乙酰胆碱的水平降低到基础水平的（36.3±13.9）%，Su D 等［23］通过Western blott检测发现异氟烷会明显下调脑中胆碱乙酰转移酶（ChAT）的表达水平，引起空间记忆受损，而予以乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐可提升ChAT的水平，从而起到改善记忆的功能。（4）异氟烷与神经元内钙失衡：钙离子是细胞内重要的离子组分之一，能够维持膜两侧电位稳定，维持正常的神经传导功能，神经元内钙失衡在神经细胞凋亡过程中起着重要作用。内质网膜上的1，4，5-三磷酸肌醇受体（IP3R）主要参与将内质网内的钙离子释放入胞浆，Joseph等［24］利用单通道膜片钳技术检测临床相关浓度异氟烷对大鼠神经元质网膜上IP3R的影响，证明异氟烷通过调节IP3R钙离子通道的门控，促进内质网中钙离子释放入胞质，进而引发异氟烷介导的神经凋亡。此外，对大鼠丘脑皮层神经元（TC）的研究证实，异氟烷可抑制TC膜上T型钙离子电流，降低TC兴奋性［24］，进而影响睡眠觉醒及认知功能。可见，异氟烷介导的钙离子浓度紊乱可解释其导致的认知功能下降。（5）异氟烷与突触可塑性：可塑性突触是信息传递和存储的重要场所，是学习、记忆过程的重要物质基础，记忆传递的主要可塑性模式为海马长时程强化（LTP）和长时程抑制（LTD），两者均是反映突触可塑性的重要指标，多项研究表明异氟烷能抑制不同鼠类海马切片的LTP和LTD形成，主要涉及异氟烷阻滞N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体及增强γ-氨基丁酸（GABA）受体作用的机制，也有研究提示这种作用与异氟烷抑制α4β2 N型AchR功能有关［25］。

3　小结与展望

目前，关于异氟烷对老年患者术后认知功能影响的机制错综复杂，尚无统一结论。由于临床研究的限制，对异氟烷致人脑形态学上及认知相关分子生物学上的改变信息的获得比较困难，因此异氟烷对认知功能影响的研究还是主要集中在实验动物方面，但是每一种理论机制的提出均能为指导临床提供基础和铺垫。由于POCD对患者、对家庭乃至对社会的影响越来越受到关注，异氟烷作为常用吸入麻醉药仍需要更多的基础和临床研究来进一步阐明异氟烷和POCD的关系。

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