心力衰竭合并肌少症的研究进展

焦凤辉，信栓力

(1河北医科大学研究生院，石家庄050017;2邯郸市第一医院心内科，邯郸056002)

心力衰竭(heart failure，HF)是最常见的慢性病之一，为各种心脏疾病的终末阶段，其发病率、患病率均呈逐年增高趋势。我国2003年调查数据显示，HF患病率为0.9%，并且随着年龄增长而显著升高[1]。HF患者常常表现为疲劳、呼吸困难，然而这些症状并不是直接由于心脏泵血功能受损或者血流动力学异常引起的[2]。近几年来，骨骼肌病变参与HF的病理生理机制受到重视。骨骼肌病变是慢性HF的主要症状之一，表现为运动耐力的下降、呼吸困难、乏力，主要是由于骨骼肌功能、结构、血流、代谢、炎性反应等发生了改变。研究显示，骨骼肌结构和功能的变化是HF患者运动耐量下降的主要原因[3]。HF时心肌收缩力下降，骨骼肌血流灌注不足及全身性低水平炎症状态，致使骨骼肌质量减少及肌肉功能降低，即发生肌少症(sarcopenia)。老年肌少症欧洲工作组(European Working Group on Sarcopenia in older people，EWGSOP)[4]、国际肌少症会议工作组(InternationalWorkingGroupon Sarcopenia，IWGS)[5]及亚洲肌少症工作组(Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS)[6]达成共识将肌少症定义为一类进行性的、广泛性的骨骼肌量和肌力减少以及骨髓肌功能降低的综合征。流行病学调查表明，肌少症常见于老年人，约 10%的60～70岁老年人患有肌少症，≥80岁老年人患病率达到30%[7]。因HF和肌少症的患病率均随着年龄增长而升高，因此HF往往与肌少症并存，患病者运动耐量下降，生活质量降低，再住院率和死亡率均增加。

临床研究显示，HF合并肌少症的发病率较高。其中1项研究显示，68%的慢性HF患者中可观察到肌纤维萎缩[8]。研究发现，非恶液体质HF患者腿部肌肉瘦组织较健康对照组减少，但是体质量却无明显差异[9]。Fülster等[10]观察了 200 名 HF 患者骨骼肌质量及肌骨功能，其中39名(19.5%)HF患者满足肌少症诊断标准，且伴有肌少症HF患者的握力、步速、股四头肌强度、总峰值耗氧量及6 min步行距离较不伴肌少症的HF患者明显降低。Haroaki等[11]测量28例慢性HF患者四肢骨骼肌质量，计算其四肢骨骼肌质量指数(appendicular skeletal mass index，ASMI)后发现有 16 例(57.1%)满足肌少症诊断标准，并发现在11例非老年人中有5例(45.5%)患有肌少症，还发现SMI与年龄、握力、步速及膝伸张强度呈正相关，而与左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)无关。Eiichi等[12]通过评估52例急性失代偿性心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF)患者 ASMI、LVEF、BNP水平来探究肌少症与ADHF的严重程度关系发现，54%的ADHF患者合并肌少症，并且伴随肌少症的ADHF患者的心率、BNP水平均显著高于未合并肌少症的ADHF患者。最近研究发现，老年舒张性HF患者的体质量明显减低，其运动耐量降低与骨骼肌Ⅰ型纤维及骨骼肌质量减少相关[13，14]。

1 HF患者发生肌少症的机制

HF患者合并肌少症的发生机制尚处于初步研究阶段。目前研究表明，蛋白质代谢失衡、炎症、凋亡、骨骼肌纤维转化等参与了HF合并肌少症患者的病理过程[15，16]。

1.1 蛋白质代谢失衡

人胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)及睾酮等参与骨骼肌蛋白质合成代谢;泛素 -蛋白酶体系统(ubiquitin proteasome system，UPS)及自噬-溶酶体系统参与骨骼肌蛋白质分解。在HF合并肌少症时，分解代谢明显加强。

1.1.1 蛋白质合成代谢的降低 研究表明，HF患者骨骼肌中的IGF-1表达减少[15]。IGF-1是影响细胞存活及促进生长的因子，对骨骼肌质量调控有重要意义。IGF-1通过胰岛素受体底物-1/蛋白激酶B/叉头框蛋白 O1(insulin receptor substrate-1/protein kinase B/fork head box protein O1，IRS-1/Akt/FoxO1)信号通路，激活其下游激酶信号家族的雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)，进而抑制蛋白质水解。

HF患者分泌的与合成代谢相关的性激素减少，而有些性激素如睾酮能提高肌肉运动能力、肌肉强度。研究显示，HF患者合成激素如肾上腺素和性激素(睾酮)减少时，肌肉运动能力和肌肉强度下降，进一步影响了患者的预后[16]。

1.1.2 蛋白质分解代谢增加 UPS负责细胞内80%的蛋白降解，通过3种酶发挥作用，即泛素-激活酶、泛素-结合酶和泛素-连接酶。其中，泛素-连接酶是骨骼肌肉萎缩过程中的关键酶。研究显示，蛋白质降解增加与肌肉环状指基因1(MuRF1)和肌肉萎缩盒F基因(MAFbx/atrogin-1)的表达增加有关[17]。叉头型转录因子FoxO可诱导MAFbx/atrogin-1和MuRF-1的表达，从而促进肌小节蛋白如肌球蛋白重链(myosin heavy chain，MyHC)泛素化及其后蛋白酶介导的蛋白质降解。Gielen等[18]对60名HF患者进行肌肉活检，发现与年龄匹配的健康组患者相比，HF患者MuRF-1表达明显升高。动物实验表明，在HF小鼠中，UPS的激活在HF所致的骨骼肌萎缩中发挥重要作用[19]。然而，有研究则未发现 UPS 的激活[20]。

肌肉中蛋白降解也受自噬-溶酶体系统调控。自噬对于骨骼肌质量的维持必不可少[21]，且对骨骼肌的影响是双向的。一方面，通过较低水平自噬维持肌肉质量恒定;另一方面，在清除骨骼肌代谢废物的同时也可能造成骨骼肌蛋白质的过度降解，从而导致肌少症的发生，但具体作用机制还不清楚。

1.2 炎症

慢性HF患者处于低炎症状态，循环中的白介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α) 呈中度升高。细胞因子通过多种机制参与肌少症的病理过程，例如TNF-α主要通过UPS或引起细胞凋亡的半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶 (cysteine-aspartic protease，caspase)途径介导骨骼肌的分解代谢，引起肌少症。

1.3 凋亡

健康人的骨骼肌中几乎不存在凋亡，在HF动物实验中发现，骨骼肌 Bal-2抗凋亡活性降低，Caspase-3活性增加。然而，Conraads等[22]对16名轻中度慢性HF患者的骨骼肌进行了活检，并没有发现凋亡的存在。目前，凋亡在HF肌肉减少中的作用仍存在争议。

1.4 骨骼肌纤维转化

HF本身可以导致骨骼肌质量及肌肉强度明显的改变[23]。在慢性HF患者中，骨骼肌质量和肌肉强度是活动能力的主要决定因素[24]。成人骨骼肌有4类纤维组成：Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅱx型。Ⅰ型肌纤维是慢收缩纤维，线粒体丰富，主要利用有氧代谢产生三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)，属于抗疲劳纤维，维持持久运动。Ⅱb/Ⅱx型肌纤维是快收缩纤维，含线粒体少，依赖无氧代谢产生ATP，易于疲劳，可在短期暴发性的肌肉运动中发挥作用。Ⅱa型肌纤维是各种肌纤维转换的中间体，同时依赖有氧和无氧代谢产能。研究证实，HF患者的骨骼肌纤维由Ⅰ型转化为Ⅱ型，Ⅱb/Ⅱx型肌纤维明显增加，使骨骼肌纤维氧化能力降低，引起活动能力减低[25]。

1.5 肌抑素

肌抑素(myostatin)是主要由骨骼肌分泌的一种糖蛋白，属于为肌肉生长的负向调节剂，在调节肌肉质量方面发挥重要作用。研究表明，HF时肌抑素的表达增加[26]。

2 HF患者中肌少症的筛查与诊断

HF患者，尤其是老年HF肌少症发病率高，因此早期、有效筛查出合并肌少症的HF患者，进行早期干预，延缓肌少症进展，对 HF患者有重要的意义。

2.1 HF患者中肌少症的筛查

EWGSOP建议对社区≥65岁老年人进行常规肌少症筛查[8]。AWGS建议具有以下特定表现的需要进行肌少症相关评估：有近期骨骼肌功能下降或受损的表现;自诉移动困难;反复跌倒;非意向性体质量下降≥5%;慢性病患者(如慢性心功能衰竭、慢性阻塞性肺病、糖尿病、慢性肾脏疾病、关节炎和癌症等)[4]。

目前，有关肌少症的问卷筛查量表仅有涉及负重(strength)、走路(assistance in walking)、坐起(rise from a chair)、爬楼(climb stairs)及跌倒(falls)5个方面的SARC-F问卷，得分≥4分时怀疑为肌少症。研究发现，SARC-F问卷预测肌少症的能力可与EWGSOP、IWGS及 AWGS相比，其特异度高(94% ～99%)，但其敏感度低[27，28]。

2.2 HF患者中肌少症的诊断

肌少症的诊断评估主要包括骨骼肌质量、肌力及骨骼肌功能的检测3个方面。

2.2.1 骨骼肌质量的测量 目前有多种方法测量骨骼肌质量，常用方法包括计算机X线断层扫描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、双能X线吸收测量法(dual energy X-ray absorptiometry，DEXA)、生物电阻抗分析法(bioelectrical impedance analysis，BIA)等。其中，DEXA应用广泛，精确度较高，费用低廉，放射剂量小。CT、MRI是测量肌肉质量的金标准。BIA测量方法简单，但受机体含水量的影响，目前主要应用于社区肌少症筛查。

2.2.2 肌力的测定 测定肌力的方法有握力测量、膝屈伸试验以及呼气峰流速测量，其中握力测量最常用。研究表明，握力与下肢肌力、膝关节屈伸力及腓肠肌横截面积有较好相关性[10]。

2.2.3 骨骼肌功能的测定 骨骼肌功能的评估主要包括测定日常步速(gait speed，GS)及简易躯体能力测试(simple physical performance battery，SPPB)等方法。

2.2.4 肌少症的诊断 肌少症最早诊断标准由Baumarner在1998年提出，采用ASMI作为诊断指标，ASMI小于健康年轻人平均值2个标准差时定义为肌少症。经 DEXA测定四肢骨骼肌质量(appendicular skeletal muscle mass，ASM)，ASMI=ASM/身高2。

最新研究显示，羧基末端聚集蛋白片段(C-terminal agrin-fragment，CAF)可作为诊断肌少症患者的血清标志物，HF合并肌少症患者CAF明显升高，其敏感度为 78.9%[29，30]。Narumi等[31]研究发现，瘦体质量指数(fat-free mass index，FFMI)降低与HF合并肌少症患者不良预后相关。

3 HF合并肌少症的治疗

HF合并肌少症的治疗方案首先是饮食和运动指导，药物治疗尚且缺少大样本临床试验以论证其安全性和有效性。

3.1 营养

能量摄入是机体代谢平衡主要决定因素，因此营养膳食可预防肌肉减少。HF患者容易出现食欲下降和食物摄入减少，因此足够的蛋白摄入[1.2 g/(kg·d)]和支链氨基酸的补充，是预防肌少症的有效治疗方法[32]。

3.2 运动

肌少症与HF患者运动能力下降有关。运动训练可防止HF患者UPS过度激活，降低MuRF-1、促炎因子水平及肌抑素的表达。因此，运动训练是HF合并肌少症有意义的治疗方法，其中包括有氧运动、耐力训练及抗阻运动，均可以增加肌少症人群的肌质量和肌力。

3.3 药物

3.3.1 血管紧张素转化酶抑制剂 研究表明，血管紧张素转化酶抑制剂(angiotension-converting enzyme inhibitor，ACEI)可以增加Ⅱ型肌纤维、促进内皮细胞增生、增加骨骼肌肌肉血流量、提高胰岛素敏感度、改善线粒体功能、减少炎性因子IL-6、TNF-α水平，从而改善 HF 患者运动耐量[33，34]。目前尚需大样本临床随机对照研究进行验证。

3.3.2 睾酮 正常的睾酮水平是机体维持一定的肌肉质量所必需的。尽管随年龄增加，睾酮水平下降，但HF患者睾酮水平下降更明显[24]。研究发现，睾酮可改善HF患者的肌肉强度及胰岛素抵抗，增加运动耐量[35]。睾酮治疗目的是促进蛋白质合成代谢，重建骨骼肌结构和功能，目前临床试验应用睾酮作为激素替代治疗，在HF患者中应用的剂量小，具有可耐受性，无明显副作用，在老年女性HF患者中应用似乎更安全[34]，但其给药途径、剂量及安全性需进一步研究。

除此之外，肌抑素拮抗剂、胃饥饿素、非激素类选择性雄激素受体调节剂等目前是药物研究的热点，但尚缺乏在HF患者中的应用研究。

综上所述，HF与肌少症相互影响，HF合并肌少症发病率高，增加患者的住院率、病死率及医疗资源消耗。目前，临床实践中对HF合并肌少症还未引起足够重视，一方面HF合并肌少症的流行病学仍不清楚;另一方面，尽管目前研究显示营养、运动等可延缓肌少症的发生发展，但是针对HF患者，改善心功能、运动耐量的药物是否同时可改善肌少症仍不清楚，需要大样本临床研究证实。总之，针对HF合并肌少症的研究将为HF患者提供新的治疗策略。

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今年是中国改革开放40周年。中国将坚定不移全面深化改革，坚持对外开放基本国策。中国愿同亚太各方深化数字经济合作，培育更多利益契合点和经济增长点，为亚太经济注入强大新动能。中国将同各国一道，坚持共商共建共享，高质量、高标准、高水平建设“一带一路”，为亚太和世界各国人民创造更大发展机遇。

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