咖啡牛奶斑的激光治疗进展

顾逸飞　马刚　综述　林晓曦　审校



咖啡牛奶斑的激光治疗进展

顾逸飞马刚综述林晓曦审校

【提要】咖啡牛奶斑是一种常见的良性色素紊乱性疾病，发生率为10%～20%；组织病理学显示，表皮基底层黑素细胞和角化细胞中黑色素增多，而没有黑素细胞的增殖。激光是目前最常用的治疗手段，不同激光疗效存在差异，同时又有多种因素影响着治疗效果，总体有效率为33%～96%。激光治疗后会产生多种副反应，高复发率是治疗难点，总复发率为5%～50%，其发生机制尚不明确。

【关键词】咖啡牛奶斑激光复发率

作者单位：200011上海市上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科。

咖啡牛奶斑（Café-au-lait macules，CALMs）是常见的良性色素紊乱性疾病，发生率为10%～20%［1-2］。组织学表现为表皮基底层黑素细胞和角化细胞中黑色素增多，但无黑素细胞的增殖［3］。临床表现为淡褐色到深褐色孤立或多发的斑块，直径1～200 mm不等。多发的斑块可能与严重的综合征，如Albfight综合征、Watson综合征及神经纤维瘤病等有关［4］。

CALMs本身不会导致其他疾病，也无恶变倾向，但这些咖啡色斑块会影响患者外观。CALMs的传统治疗手段包括冷冻、磨削和切除等，均有不同程度的效果，但常产生严重的不良反应，如永久性色素改变或瘢痕形成等。激光治疗，包括铜蒸汽激光［5］、Q开关Nd：YAG激光［6］、Q开关红宝石激光［7］、Q开关翠绿宝石激光［8-9］、铒激光［10］和脉冲染料激光［11］等，均被用于治疗CALMs，但疗效差异巨大，同时也会产生副反应，如瘢痕形成和色素变化。本文就CALMs的激光治疗进展进行综述。

1　各类激光疗效分析

1.1Q开关激光

Q开关激光对靶组织的照射时间短于皮肤组织的热弛豫时间，激光能量瞬间释放过程在大约百万分之一秒内完成，黑色素小体内部产生的极度高温、激光产生的震波损伤和空泡化损伤，使黑素颗粒迅速气化、破碎，颗粒碎屑一部分直接进入毛细淋巴管中被过滤清除，一部分被巨噬细胞吞噬，经酸性水解酶溶解而排出［12］，病灶组织被热解消除的同时对周围正常细胞无破坏作用。

1.1.1Q开关Nd：YAG激光

Nd：YAG激光可发射两种波长的激光，1 064 nm的红外光和倍频模式下532 nm的绿光。

532 nm激光可被黑色和红色高效吸收。树叶等［13］对146 例CALMs患者进行532 nm激光治疗，痊愈率31.51%，总有效率为73.97%。所有患儿治疗后随访3～6个月，5例有色素沉着，均于3～6个月内恢复正常；2例有色素脱失；4例因治疗间隔超过3个月复发，继续治疗后颜色消退。李朝惠等［14］采用Q开关532 nm激光治疗CALMs患者592例，痊愈率54%，总有效率为64%，有148例患者复发，复发率为25%。

Kim等［15］同时采用532 nm和1 064 nm的激光对6例CALMs患者进行随机对照单盲实验。结果表明，1 064 nm激光治疗区，所有6例皮损的清除率都达到了50%，而532 nm激光治疗区，只有4例皮损清除率达到了50%；1 064 nm激光在疼痛感、恢复时间（2～3 h vs 5～7 d）、色素沉着发生率（0%vs 50%）和复发率（17%vs 33%）等方面均优于532 nm激光，表明1 064 nm相比于542 nm可获得更好的疗效。随后，用低能量Q开关1 064 nm激光治疗32例患者的39个斑块，结果痊愈率54.1%，总有效率为74.4%。6个斑块出现花斑样色素减退，有7个皮损出现部分复发，复发率为24.1%。田蕾等［16］用1 064 nm激光治疗CALMs患者30例，痊愈率20%，总有效率为60%，未出现色素沉着及瘢痕形成，复发率未提及。

1.1.2Q开关红宝石激光

Q开关红宝石激光所发出的激光波长为694 nm，此波长在黑素颗粒的吸收范围内，同时又是血红蛋白的吸收低谷。因此，该激光既对黑素颗粒有很好的作用，又对周围血管的非特异性热损伤较小。Shimbashi等［7］报道使用Q开关红宝石激光对12例CALMs患者进行治疗，痊愈率为0%，有效率为33%，治疗后随访平均13.8个月内，有2例患者分别出现了轻微的瘢痕和暂时的色素沉着，50%的患者出现了复发。蒋游晖等［17］报道治疗63例CALMs患者，痊愈率31.2%，总有效率为80%，有23例出现不同程度的色素沉着，半年后逐渐消退，复发率未提及。Chan等［18］描述了在33例CALMs单次激光治疗3个月后的患者中，采用常规模式红宝石激光治疗患者的复发率（42.4%），低于采用Q开关红宝石激光治疗患者（81.8%）。Tse等［19］对5例CALMs患者同时采用Q开关红宝石激光与Q开关Nd：YAG 532 nm激光进行治疗，采用自身对照以比较两种激光的疗效。单次治疗后，红宝石激光治疗区平均皮损清除率（51%）高于532 nm的激光治疗区（30%）。

1.1.3Q开关翠绿宝石激光

Q开关翠绿宝石激光波长较长，可以穿透更深，且治疗时对周围组织的损伤较小。Wang等［20］治疗CALMs患者709例，治疗4次有效率可达50%，痊愈率21.42%，治疗后随访半年，有20%的病例出现复发。Wang等［21］报道使用Q开关翠绿宝石激光治疗CALMs患者48例，痊愈率31.2%，总有效率为54.1%。随访发现5例（10.4%）患者出现了部分复发；1例患者出现了色素减退，但在5个月后恢复正常。李雅琼等［22］对180例CALMs患者进行治疗，总有效率达62.78%，术后有10例患者（5.56%）遗留色素沉着，于术后3～6个月消退，无瘢痕发生，但复发率未作报道。Kagami等［9］对28例CALMs患者进行治疗，痊愈率7.1%，总有效率为32.1%，复发率未提及。

1.2强脉冲光（IPL）

IPL是以高强度光源经过聚焦和滤过后形成的一种宽谱光，其本质是一种非相干的普通光而非激光。强脉冲光治疗仪可以通过滤光片选择波长，因此具有选择性的祛色素、使血管闭塞、脱毛和除皱的作用［23］。利用强脉冲光的选择性光热分解原理，皮肤中的色素细胞被选择性吸收、破坏。破坏的色素细胞被组织细胞、淋巴细胞吞噬，随淋巴代谢，部分形成薄痂自然脱落［24］。李冬妮等［25］治疗CALMs患者98例，治愈率59.98%，总有效率96.93%，随访期间有4例因治疗间隔超过2个月复发，1例治疗结束后色斑完全消退，6周后复发且颜色逐渐加深，总复发率为5.10%。Yoshida等［26］使用IPL及维生素D3软膏治疗8例CALMs患者，治疗期间每日涂擦软膏2次，有效率为75%，且在治疗后的6个月内无复发，维生素D3软膏治疗CALMs的可能机制为抑制基底层细胞对溴脱氧尿苷的摄取，从而抑制基底层中黑素细胞和角质形成细胞的DNA合成，进而影响角质形成细胞的增殖及黑素细胞与角质形成细胞间的黑素转运［27］。

1.3铒激光（Er：YAG）

铒激光的作用原理是利用皮肤中的水分子对激光的吸收，通过热效应使照射部位温度急剧升高而产生汽化损伤表皮及真皮的浅层，同时激活成纤维细胞使胶原蛋白增生和重组。Alora等［10］报道了1例在采用了Q开关红宝石激光和Q开关倍频Nd：YAG治疗后效果不佳的情况下，使用铒激光治疗的CALMs患者，在治疗2次后皮损几乎完全清除，并在8个月内未见复发。

2　影响疗效及复发的因素

不同患者之间的疗效差异很大，疗效的差异可能与年龄、性别、部位、治疗次数、能量等因素有关。

Wang等［21］的研究显示，疗效与年龄没有相关性。而陈军等［28］认为，婴儿组（＜1岁）的有效率高于刚出生组（0～28 d）和幼年组（1～7岁）。Kagami等［9］同样认为，1岁以内的患儿治疗有效率高于1岁以上的患儿。

Wang等［21］的研究表明，男性患者的疗效优于女性，可能是由于性激素水平以及CALMs的黑色素细胞上激素受体的差异。这与相关报道［9，28］的研究结果不同，相关报道认为性别与疗效差异无统计学相关性。

陈军等［28］和Kim等［15］的研究结果均表明，皮损位于面部的治疗有效率高于皮损位于躯干部。而Kagami等［9］则认为皮损位于面部的疗效较差。

陈军等［28］认为，皮损面积＜2 cm2时治疗有效率高，这与Kim等［15］的报道相似，而Wang等［21］则认为两者无相关性。

李雅琼等［22］与树叶等［13］的研究结果表明，治疗4～6次的疗效优于1～3次治疗，且具有显著性差异。陈军等［28］认为治疗次数与疗效呈正相关。而Kagami等［9］则认为疗效与治疗次数无相关性。

李雅琼等［22］认为，采用翠绿宝石激光，能量设定为6.6～8.0 J/cm2的有效率高于5～6.5 J/cm2，且差异显著。陈军等［28］认为，治疗能量与疗效呈正相关，在一定范围内（8.6～9.4 J）提高治疗能量，疗效越佳。Kilmer等［6］指出，治疗能量为2 J/cm2的区域皮损治愈率（40%）要低于治疗能量为5 J/cm2的区域皮损治愈率（59%），且差异显著。

大量文献表明，不规则的斑块治疗有效率要高于规则斑块，且疗效差异显著［9，22，28-29］。浅褐色斑块的疗效优于深褐色的斑块，且差异显著［22，28］。

3　展望

CALMs是一种良性疾病，主要是外观问题，除了有效性外，安全性及有无副反应是考量疗效的重要标准。激光治疗后皮肤即刻出现雪白是能量适宜表现，会在数小时内褪去；明显的紫癜可能会在其后出现，约持续1周。针状出血提示激光到达真皮浅层，出血较多或大量皮屑飞溅提示能量过大，可能使真皮深层受损。水疱的产生可能导致暂时或永久的色素减退、皮肤纹理的变化及瘢痕形成。年幼、肤色黑、表皮较薄者能量设定较低，反之则相对较高。治疗过频和能量过大均会导致色素沉着和色素减退的发生，即使采用最佳的治疗参数进行治疗时，仍会出现炎症后色素沉着（PIH），可能与激光照射后直接的黑色素刺激有关。近来，有观点认为激光照射通过上调黑素生成刺激因子的表达，如成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子和干细胞因子，来刺激成纤维细胞的增生，而导致色素沉着。4%氢醌乳膏和严格的防晒是预防及改善PIH的重要方法［6，9，12-13，15，30］。治疗导致的绝大多数的紫癜、色素沉着、色素缺失，在远期随访中均会消失，只有极少数的色素性改变会持续终生。

CALMs通常会在1年内复发，其机制尚不明确。Kagami等［9］认为，对激光治疗的反应，未成熟细胞要比成熟细胞好，但是没有显著的组织学特征来区分效果好的和效果差的CALMs。激光治疗后愈合期黑素细胞中黑色素合成的激活可能是造成复发的机制［21］，短波长的激光可被黑色素吸收更多的能量并能显著作用于角化细胞，损伤的角化细胞释放细胞因子和炎症递质，如内皮素-1和α-促黑素细胞激素，可激活黑色细胞，促进黑色素生成。而低能量的1 064 nm激光引起黑素颗粒的碎片化，通过亚光热能量来减少黑色素小体的数量，而不造成黑素细胞的损伤［15］。同时，长脉冲激光也许能通过影响毛囊黑素细胞来降低复发率［18］。

虽然治疗CALMs的激光种类很多，但均无法获得稳定的、痊愈的疗效，治疗的安全性、有效率及复发率仍是亟待克服的难点。未来除了对既有激光治疗的方式进行改进外，可能还需要全新的治疗方式来完全地清除CALMs。

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·综述·

Research Progress of Lasers in Treating CALMs

GU Yifei，MA GANG，LIN Xiaoxi. Department of Plastic and Reconstructive Surgery，Shanghai Ninth People's Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200011，China. Corresponding author: LIN Xiaoxi（E-mail: linxiaoxi@126.com）.

【Summary】Café-au-lait macules（CALMs）are a benign epidermal hyperpigmentation disorder with an incidence of 10%-20%in the normal population. Histopathologic examinations have shown increased epidermal melanin without melanocytic proliferation. Lasers are the most effective methods to treat CALMs. The efficacies vary and are influenced by multiple factors. Response rates range from 33%to 96%. Adverse effects may turn up after laser treatment. High recurrence rate is the obstacle that can't ignore and the recurrence rates range from 5%to 50%. The mechanism is still unknown.

【Key words】Café-au-lait macules；Laser；Recurrence rate

【中图分类号】R732.2

【文献标识码】B

【文章编号】1673-0364（2016）02-0131-03

通讯作者：林晓曦（E-mail：linxiaoxi@126.com）。

doi：10.3969/j.issn.1673-0364.2016.02.012

收稿日期：（2016年2月27日；修回日期：2016年3月12日）