2型糖尿病血管内皮功能与胰岛素抵抗的关系研究
黄 薇1,金红心1,崔志军1,张晓蓉2,刘 英3
目的 了解2型糖尿病患者内皮功能损害的差异,并探讨其与胰岛素抵抗之间的关系。方法 选择有或无血管并发症的2型糖尿病患者共88例,年龄、体重指数相匹配的健康对照44例。采用高分辨血管超声仪测定肱动脉血流介导的内皮依赖性血管舒张功能(FMD)和硝酸甘油介导的非内皮依赖性血管舒张功能(GTN)。同时测定受试者的血压、血糖、糖化血红蛋白、血脂及空腹C肽。结果 (1)糖尿病组与对照组比较,胰岛素抵抗指数(HOMACR)、收缩压、舒张压、空腹血糖、HbA1c、TC、TG、LDL-C均明显升高(P<0.01或P<0.05),胰岛β细胞功能(HOMA -β)、HDL-C明显降低(P<0.01)。在糖尿病2组之间,收缩压、舒张压、HbA1c、病程,有并发症组明显高于无并发症组(P<0.01),而HOMA-CR 2组之间无差异; HOMA-β有并发症组明显低于无并发症组(P<0.01)。(2)糖尿病组的FMD和GTN明显低于对照组(P<0.05或P<0.01),有血管并发症组更显著低于无并发症组(P<0.01)。HOMA-CR与FMD和GTN存在负相关; HOMA-β与FMD和GTN存在正相关。基础血管内径三组间差异无显著性(P>0.05)。结论 2型糖尿病患者血管内皮功能明显降低,胰岛素抵抗是导致血管内皮功能障碍加重的危险因素。随着病程的延长,有血管并发症患者内皮功能降低更显著。
糖尿病,2型;血管并发症;血管内皮功能;胰岛素抵抗
在糖尿病的早期即可发生血管内皮功能障碍,它是动脉粥样硬化的始动因素,在血管病变的发生、发展中起到了十分重要的作用[1]。而动脉粥样硬化性心脑血管疾病是2型糖尿病患者死亡的主要原因。胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要病理生理机制之一,贯穿于糖尿病的全程。本文对2型糖尿病患者不同病程阶段内皮功能损害的差异以及与胰岛素抵抗、血糖、血脂等各相关因素之间的关系进行了探讨,现将结果报告如下。
1.1资料 选取2011年3月-2012年2月在我科住院的2型糖尿病患者88例,男52例,女36例,年龄30~70岁,平均年龄(52.10±12.48)岁。所有患者符合1999年WHO糖尿病诊断标准。随机分为: (1)糖尿病有血管并发症组42例。应至少合并一项糖尿病大血管或微血管病变。大血管病变包括冠心病(明确的心绞痛、心肌梗塞或缺血性心电图改变)、脑血管病变(短暂性脑缺血发作、影像学诊断脑卒中及脑血管斑块形成或狭窄)及周围血管病变(间歇性跛行、下肢动脉斑块形成或足部坏疽等)。微血管病变包括糖尿病特异性视网膜病变(包括I-IV期)、肾脏病变(尿白蛋白/尿肌酐男≥22 mg/g,女≥31 mg/g)及神经病变(主诉有肢端感觉异常、疼痛;腱反射和/或震动感减弱或消失;肌电图异常等三条诊断依据中的两条即可诊断)。(2)糖尿病无并发症组46例,为同期住院的除外上述情况者。排除标准:免疫性血管炎;近3月内发生急性心脏、脑血管事件;急慢性感染;糖尿病急性并发症等患者。(3)从本院体检中心选取健康的体检者及本院职工,年龄、体重指数与糖尿病组患者相匹配44例为对照组。以除外体质指数对内皮功能的影响。排除标准:高血压病;血脂、血尿酸、血糖(空腹及餐后2 h)超过正常下限。3组患者年龄、性别、体重指数均无统计学差异(P>0. 05),具有可比性。
1.2方法 所有受试者于清晨空腹检测并记录身高、体质量、血压、糖尿病病史;采集肘静脉血,血糖测定采用邻甲苯胺法;糖化血红蛋白采用高压液相色谱法; C肽采用电化学发光法;血脂、血尿酸、肝肾功能采用酶法。
1.2.1内皮功能测定 内皮依赖的血流介导的血管扩张率(FMD)和非内皮依赖的血管扩张率(GTN)。按照文献报道方法检测[2],在20℃~26℃室温下,受试者安静仰卧10 min。采用高分辨血管超声仪(Philips iu22),探头频率12 MHZ。患者右上肢外展15°,于右肘上2~10 cm范围内获得肱动脉纵切面最清晰图像处固定探头,并标记位置。绑扎血压计袖带,测量静息时舒张末期肱动脉内径为基础值(D0)。快速充气加压至270 mmHg,4~5 min后快速放气,于60~90 s内测量肱动脉内径(D1)。休息10 min后舌下含服硝酸甘油0.5 mg,4~5 min后再次测量肱动脉内径(D2)。每次测量保证肱动脉内径均取同一部位。FMD以(DI-D0)/D0×100%表示; GTN以(D2-D0)/D0×100%表示。
1.2.2胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌功能评估 用空腹C 肽(fasting C peptide,FCP)代替胰岛素的改良稳态模型评估(homeostasis model assessment,HOMA)公式进行评价。HOMA -CR =1.5 +空腹血糖×空腹C肽/2800,HOMA-β= 0. 27×空腹C肽/(空腹血糖-3.5)+50 (健康人),HOMA-β= 0.27×空腹C肽/(空腹血糖-3.5)(糖尿病患者)[3]。
1.3统计学方法 应用SPSS17.0统计学软件进行数据分析。所有变量进行正态性检验和方差齐性检验。数据以珋x±s表示;组间两两比较采用SNK法和Kruskal-Wallis非参数检 验。相关分析使用Pearson相关分析(正态分布数据)和Spearman秩相关分析(非正态分布数据)。P<0.05为差异有统计学意义,P<0.01为差异有显著统计学意义。
2.1 3组人群基线资料、血压及实验室检查结果比较 见表1。
糖尿病组与对照组比较,收缩压、舒张压、空腹血糖、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HOMA-CR均明显升高(P<0.01或P<0.05),HOMA-β、HDL-C明显降低(P<0.01)。但收缩压、舒张压、TC,仅显示糖尿病有并发症组高于对照组(P<0.05 或P<0.01),而无并发症组与对照组差异无显著性(P>0. 05)。在糖尿病两组之间,收缩压、舒张压、HbA1c、病程,有并发症组明显高于无并发症组(P<0.01)。而HOMA-β有并发症组明显低于无并发症组(P<0.01),HOMA-CR2组之间差异无统计学意义。见表1。
表1 3组人群基线资料、血压及实验室检查结果比较(珋x±s)
2.2 3组人群血管内皮功能超声检测结果 与对照组比较,糖尿病组FMD、GTN均明显降低(P<0.05或P<0.01),而有并发症组更显著低于无并发症组(P<0.01)。基础血管内径3组间无显著差异(P>0.05)。见表2。
表2 3组人群血管内皮功能超声检测结果(珋x±s)
2.3相关性分析 HOMA-CR、年龄、HbA1c、血尿酸与FMD之间存在负相关(r值分别为-0.201、-0.239、-0.196、-0. 194,P值均<0.05); HOMA-β、HDL-C与FMD之间存在正相关(r值等于0.295、0.257,P值均<0.01)。HOMA-CR、年龄、空腹血糖、血尿酸、收缩压、LDL-C、HbA1c、体重指数与GTN之间存在负相关(r值分别为-0.268、-0.348、-0.271、-0.264、-0.223、-0.213、-0.199、-0.169,P值均<0.01 或P值均<0.05),HOMA-β、HDL-C与GTN之间存在正相关(r值等于0.423、0.381,P值均<0.01)。
血管内皮细胞是覆盖在整个血管腔的扁平单层细胞,它是胰岛素的靶器官之一,胰岛素介导的血管舒张功能主要是通过增加血管内皮细胞产生和释放一氧化氮而起作用的[4]。
目前研究认为,糖尿病早期出现的血管内皮细胞功能损伤是动脉粥样硬化的始动因素,并且参与了后续一系列血管病理、生理发展,可以导致多种心血管疾病的发生[5-6]。2型糖尿病患者内皮功能降低的确切原因尚不完全清楚。血管内皮具有诸多生理功能,其中维持血管张力最为重要。NO(一氧化氮)被认为是引起内皮依赖性舒张血管最重要的因子。内皮功能障碍导致NO合成下降,是动脉粥样硬化发生的重要环节。高压阻断肱动脉血流,又快速放气,高血流量对肱动脉形成剪切力,会增加瞬间NO活性,血管舒张,据此评估内皮依赖性血管舒张功能。硝酸甘油是NO的前体物质,其可直接刺激内皮下平滑肌细胞,引起血管舒张,只与血管平滑肌功能状态相关,据此评估血管内皮非依赖性血管舒张功能。
本研究以至少合并一种血管并发症作为分组条件,则有并发症组患者的病程、HbA1c、收缩压、舒张压均显著高于无并发症组。2组的总胆固醇、TG、LDL-C、HDL-C水平无统计学差异,2组的平均病程是(4.5±4.2)年和(8.4±5.4)年,证实在血糖、血压、血脂均控制不达标状态下,2型糖尿病平均病程超过5年,则合并血管并发症的风险极高;在血脂水平无差异的情况下,即使平均病程接近10年时,高血糖及高血压仍然持续加重内皮功能损害。高血糖损害的重要靶器官就是血管内皮;而高血压的存在对糖尿病血管内皮功能损伤有叠加作用。随着病程延长,更差的血糖及血压的控制,会进一步加重血管内皮功能的损伤,增加血管并发症的严重程度,本研究的相关分析也显示相同的趋势。
有研究证实,肱动脉血管内皮功能与心血管事件关系密切[7]。另有研究显示,在新诊断的2型糖尿病患者及糖尿病前期患者当中,即已存在内皮功能受损[8-9],并且FMD对大血管并发症的早期预警更敏感,而GTN更侧重于显示动脉粥样硬化的进展[10],本研究结论与文献报道相符,所有糖尿病组患者的平均病程均超过4年,糖尿病组患者的FMD及GTN均显著低于对照组,而有并发症组更显著低于无并发症组。随着糖尿病病程的延长,长期持续的代谢紊乱,导致内皮功能损害进一步加重。
R587. 1
A
1008-7044(2015)04-0354-03
10.14126/j.cnki.1008-7044.2015.04.019
首都医学科研发展基金项目(2009-3234)
北京市海淀医院(北京大学第三医院海淀院区)1.内分泌科;2.超声科;3.病案统计室,100080
黄 薇(1964-),女,北京市人,副主任医师/科主任,大学。