丁苯酞联合奥拉西坦治疗急性脑梗死患者认知功能障碍的疗效观察

论著

丁苯酞联合奥拉西坦治疗急性脑梗死患者认知功能障碍的疗效观察

尹楠段瑞生齐亚超

作者单位： 050051石家庄市，河北省人民医院神经内科

【摘要】目的观察丁苯酞氯化钠注射液联合奥拉西坦注射液对急性脑梗死患者认知功能障碍的疗效，并探讨其作用机制。方法选择发病48 h内的急性脑梗死后认知功能障碍患者共90例，按随机原则分为治疗组和对照组，每组45例。对照组采用常规内科治疗，治疗组采用常规内科治疗基础上加用丁苯酞氯化钠注射液和奥拉西坦注射液，2组均连续治疗14 d；治疗前后分别对2组患者进行评估，并记录药物安全性。结果治疗后，2组蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、简易智能状态量表(MMSE)评分均较治疗前显著提高，日常生活能力量表(ADL)评分与治疗前比较有所降低，同组量表评分治疗前后相比较，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组治疗后的MoCA、MMSE 量表评分分别与对照组治疗后相比较，前者评分远高于后者，差异有统计学意义(P<0.05)。结论丁苯酞氯化钠注射液与奥拉西坦注射液可较好改善急性脑梗死伴认知功能障碍患者的认知功能损害，在改善预后和提高生存质量方面具有良好的临床疗效和安全性。

【关键词】认知功能障碍；急性脑梗死；丁苯酞；奥拉西坦

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2015.20.037

【中图分类号】R 743.33

收稿日期：(2015-03-16)

血管性认知功能障碍(vascular cognitive impairment，VCI)是由脑血管病危险因素(高血压病、糖尿病和高脂血症等)、显性(脑梗死和脑出血等)或非显性脑血管病(白质疏松和慢性脑缺血等)引起的从轻度认知损害到痴呆的一大类综合征[1]，包括非痴呆型血管性认知功能障碍(VCIND)、血管性痴呆(VaD)和混合性痴呆(MD)3期。VCIND认知功能障碍程度较VaD轻，并且具有可逆转性，因此，改善VCIND患者的认知功能障碍成为临床研究的焦点。脑梗死又称脑梗塞、缺血性脑卒中，中医称为卒中或中风，是指各种原因所致的脑组织区域血液循环供应障碍，局部脑组织缺血、缺氧引起缺血性或脑软化坏死，进而产生临床上相对应的神经功能缺损症状。近年来，大量临床研究显示，急性脑梗死患者，无论首发还是复发，是否存在临床症状，均会导致发生认知功能障碍的危险明显增加，直接影响到患者的预后，还可能增加患者致残和痴呆的风险[2,3]。作为神经内科临床医师，应高度重视脑梗死患者认知功能障碍的早期诊治，使之在发展为VaD前得到有效干预[4]。丁苯酞商品名为恩必普，为芹菜籽油提取物，其化学名称为dl-3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，是我国成功自主研发的拥有知识产权的一种新型神经保护药物，作用于脑梗死缺血坏死致病环节的多个靶点[5]，神经保护作用越来越得到临床医师的关注和肯定。奥拉西坦(Oxiracetam)化学名称为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是一种作用于患者中枢网状结构的促智药物，用于可改善血管性认知功能障碍患者的记忆、学习、高级精神活动等认知和行为活动，提高患者的认知能力、生存质量，临床应用广泛。本临床研究通过病例对照的观察方法，探讨丁苯酞联合奥拉西坦对急性脑梗死后认知功能障碍患者的治疗作用，总结如下。

1资料与方法

1.1一般资料入组患者均为2013年10月至2014年9月在我科住院的急性脑梗死患者，发病均为48 h以内，均经头颅CT/DWI明确诊断，无意识水平下降，符合2011年《血管性认知障碍诊治指南》制定的诊断标准[6]，并出现认知、记忆及执行功能方面的损害，或被家属、医生发现记忆力或其他认知功能与本人发病前水平相比有不同程度减退表现；蒙特利尔认知评估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)评分<26分(受教育年限≤12年，则分界值为25分)；Hachinski缺血量表(HIS)评分>4分；同时排除既往存在认知功能障碍、患有严重肝肾功能不全、失语症、伴有意识障碍、伴有癫痫、精神异常无法合作、对治疗药物过敏、不能口服药物患者，及孕妇、哺乳期女性。研究期间禁止使用其他促智药物(吡拉西坦、石杉碱甲、多奈哌齐、美金刚等)及尚在开发或其他试验用药物。根据上述标准，本研究共纳入90例急性脑梗死后认知功能障碍的患者，其中，男49例，女41 例；年龄61～82岁，平均年龄(72.2±6.5)岁，受教育程度从文盲到本科生，根据入院的先后顺序随机将患者分为治疗组和对照组，每组45例。所有患者均签署患者知情同意书，2组性别比、年龄、受教育程度、吸烟饮酒史等差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2药物丁苯酞氯化钠注射液由石药集团恩必普药业有限公司生产，规格100 ml/瓶，产品批号618130904；奥拉西坦注射液由石药集团欧意药业有限公司生产，规格0.4 g/粒，产品批号262130826。

1.3治疗方法所有入组患者均给予一般健康宣教、适度肢体语言功能活动及充分、合理的营养支持。对照组给予脑梗死常规治疗如改善脑循环、活血化瘀、抗血小板聚集及降压、降糖等对症处理。治疗组在常规治疗的基础上加用奥拉西坦注射液(4 g加入0.9%氯化钠注射液250 ml)静脉滴注,1 次/d，丁苯酞氯化钠注射液25 g静脉滴注，2次/d。2组治疗时间均为14 d,所有入选患者治疗前后均进行心电图、血尿便常规、肝肾功能、血糖、血脂检查，并观察用药期间不良反应。

1.4观察指标及疗效评定对所有入组患者于治疗前和治疗14 d后分别进行以下3个在国内广泛应用的神经心理学评估量表的测评：简易精神状态检查量表(minimum mental state examination，MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)、日常生活能力量表(activities of daily living，ADL)，所有量表均由经过专门神经心理培训的神经内科医师对患者进行测评，观察并评定认知功能的受损程度、改善情况，并比较2组患者的临床疗效和病情转归。

1.4.1MMSE量表[7,8]：包括时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言能力、视空间共7个方面，30项题目，每项回答正确得1分，回答错误或答不知道得0分，总分范围0～30 分，测试成绩与文化水平密切相关，正常界值划分标准为：文盲>17分，小学文化程度>20分，初中及以上文化程度>24分。

1.4.2MoCA 量表[7,8]：测评内容包括短时记忆与延迟回忆，视空间能力，执行功能，注意力，计算力，工作记忆，语言能力、时间和地点定向力等8个认知领域，共11 个检查项目，总分共计30 分，完成时间为10分钟左右，分值≥26 分则视为认知功能正常，受教育年限≤12年所得分数加1分。评分越低表明认知功能损害越严重。

1.4.3ADL量表[9]：包括躯体日常生活自理量表和工具性日常生活能力量表两部分内容，分别有6项和8项，共14 项问题，评定可在实际生活环境中或ADL功能评定训练室进行，后者更易获得准确结果。总分为14～56分，分值≤14 分为正常，分值越高表明日常生活功能障碍越严重。

2结果

2.1疗效分析2组各量表评分比较，2组治疗前评分差异无统计学意义(P>0.05)，2组治疗14 d后评定MoCA、MMSE评分，分别与治疗前相比较均有明显提高，两组治疗后ADL评分均降低，较同组治疗前差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗14 d后2组间MoCA、MMSE评分相比较，丁苯酞氯化钠注射液联合奥拉西坦注射液治疗组评分明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。研究结果显示，治疗组治疗14 d后认知功能得到显著改善，提示丁苯酞氯化钠注射液和奥拉西坦注射液联合应用能显著改善急性脑梗死患者的认知功能损害。见表1。

表1　2组患者MMSE、MoCA、ADL评分比较　n=45,分,

注：与治疗前比较,*P<0.05;与对照组比较,#P<0.05

2.2不良反应及安全性分析治疗过程中治疗组患者发生转氨酶轻度升高1例，失眠1例，对照组发生轻度头晕2例，症状轻微、短暂，2组间不良反应发生率相比较，组间差异无统计学意义(P<0.05)。2组治疗过程中生命体征平稳，常规、生化指标均无明显变化，具有相对良好的安全性。

3讨论

随着我国社会老龄化程度的进一步加剧，具有高发病率、高致残率、高复发率等特点的脑卒中已成为我国国民的第一大死因。急性脑梗死即缺血性脑卒中，是最常见的卒中类型，近年来呈现出明显增长的趋势，是血管性认知功能障碍发生的重要危险因素。研究显示：首次发生脑梗死后，急性期有高达62.1%的患者存在认知功能障碍,这一较高的发生率，表明患者的生活质量受到严重影响，并增加脑梗死致残率和血管性痴呆的发生风险。其治疗强调超早期和急性期的治疗，尽早选择安全、有效的脑保护剂及脑代谢激活剂以保护缺血区受损神经细胞并恢复其功能，是治疗认知功能障碍的关键。

MMSE 、MoCA是国内外广泛应用于临床评价认知功能障碍的常用量表，具有良好的敏感性和特异性[10，11]。MMSE量表简单易行，是痴呆筛查的首选量表，也是最具影响的标准化智力状态检查工具之一。MoCA 量表由加拿大魁北克省学者Nasreddine等人根据临床经验并参考MMSE量表的认知项目和评分而制定，2004年确定最终版本并投入临床应用，是用来对认知功能障碍进行快速筛查的一种简便、快捷的评定工具，但同时MoCA量表的使用因语言习惯、教育水平及文化背景的差异，而使不同国家、地区及民族的最佳截断值(optimal cutoff value)有所不同，检查者使用MoCA量表的技巧和经验，检查的环境及被试者的情绪及精神状态等均会对分值产生影响。ADL量表[9]在康复医学中主要用于评定被试者的日常生活能力，简明易懂，便于询问及记录，反映人们在家庭(或医疗机构内)和在社区中最基本的能力，对确定患者能否独立及程度、判定预后、制定和修订治疗计划、评定治疗效果、安排返家或就业都十分重要。研究显示，对于诊断血管性认知功能障碍，与传统认知功能评估量表如MMSE等相比较，MoCA量表具有敏感程度高，覆盖认知领域较全面，测试时间短，适合临床运用等优点。而MMSE 标准化程度及特异度高，重复性好，因此本研究采用MMSE及MoCA两种量表共同为急性脑梗死患者的认知功能障碍情况做出评价。同时结合ADL量表对患者的日常生活能力进行综合评价。

老年人脑血流量降低，慢性缺血、缺氧造成脑组织能量代谢障碍、蛋白合成受限、神经细胞进行性损伤是导致并加速血管性认知障碍进展的一个重要因素。丁苯酞为消旋正丁基苯酞，抗脑缺血作用较强，可阻断脑缺血所致脑损伤的多个病理环节，通过调节脂质代谢，改善血液流变学，增加脑血流量，使缺血区脑组织微循环得到重构及改善，减轻脑缺血所致脑水肿，促进患者神经功能缺损的恢复，改善脑缺血区记忆障碍，从而促进认知功能的改善[12],亦可保护线粒体结构及功能，改善缺血缺氧状态下脑的能量代谢，延缓脑梗死后认知功能的下降[13]。奥拉西坦为新一代改善脑代谢药物，是吡拉西坦的类似物，是γ-氨基丁酸(GABA)的衍生物，能透过血-脑脊液屏障，对特异性的中枢神经通路有激活作用，可选择性作用于大脑皮质和海马部位，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成，增加乙酰胆碱的释放及转运，提高其利用率；可促进缺血、缺氧脑组织对葡萄糖的摄取及利用，增加脑组织的能量代谢和ATP的合成转运[14]，提高大脑中ATP/ADP的比值，从而促进脑组织中蛋白质及核酸的合成[15]；可作用于涉及神经保护、学习和记忆过程的L-谷氨酸受体，以改善、强化大脑皮层联络纤维突触的可塑性，调动脑功能重建，提高生活能力。研究证实，奥拉西坦对改善痴呆、卒中后认知功能障碍患者认知、记忆力、学习功能和行为活动有明确效果。

本试验中，使用丁苯酞及奥拉西坦注射液的治疗组治疗后MMSE、MoCA量表评分较治疗前显著提高，ADL评分明显下降，且治疗后MMSE、MoCA量表评分改善情况均优于对照组(P<0.05)，说明丁苯酞氯化钠注射液联合奥拉西坦注射液治疗血管性认知功能障碍效果显著，改善了血管性认知功能障碍患者的脑缺血状态，促进脑功能重建和组织代谢，提高患者的认知、记忆功能，并改善其日常生活能力。

本研究结果证明，丁苯酞氯化钠注射液和奥拉西坦注射液两种药物联合应用对改善具有积极的治疗意义，且不良反应较少，安全性较高，具有良好的临床疗效，值得临床推广和应用。本研究受病例数及疗程限制，其长期效果有待进一步深入研究。

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