学龄期哮喘儿童呼出气一氧化氮变化与肺功能及外周血嗜酸性粒细胞的相关性分析

学龄期哮喘儿童呼出气一氧化氮变化与肺功能及外周血嗜酸性粒细胞的相关性分析

李金英，李权恒，安淑华，王翠芝，孙军锋

作者单位： 050031石家庄，河北省儿童医院呼吸一科

通信作者： 安淑华，E-mail：mxyz2000@163.com

【摘要】目的探讨学龄期哮喘儿童不同时期呼出气一氧化氮(FeNO)的变化及其与肺功能、外周血嗜酸性粒细胞的相关性。方法学龄期支气管哮喘患儿71例，其中急性发作期41例作为急性发作期亚组，慢性持续期30例作为慢性持续期亚组，同龄健康体检儿童26 例作为健康对照组，对所有入选儿童行 FeNO 浓度、常规通气肺功能及外周血嗜酸性粒细胞检测。比较3组儿童FeNO的差异，并利用受试者工作特征(ROC)曲线分析 FeNO 诊断哮喘的最佳界值；探讨哮喘儿童FeNO与最大呼气峰流速实测值占预计值百分比(PEF%pred)、75%用力呼气流速实测值占预计值百分比(FEF75%pred)、外周血嗜酸性粒细胞百分比(EOS%)的相关性。结果(1)患儿FeNO浓度均高于健康对照组(P<0.05)，急性发作期亚组FeNO 浓度高于慢性持续期亚组(均P<0.05)。ROC曲线下面积显示FeNO诊断儿童哮喘的最佳界值为26.6ppb。敏感度为0.78，特异度为0.96。(2)哮喘患儿急性发作期亚组肺功能指标PEF%pred、FEF75%pred均有所下降，而以FEF75%pred下降更明显；慢性持续期亚组较急性发作期亚组的肺功能指标均有所好转。急性发作期亚组及慢性持续期亚组EOS%均高于健康对照组(P<0.05)。(3)哮喘不同时期FeNO与PEF%pred、FEF75%pred无明显相关性(急性发作期亚组：r=-0.072，P= 0.653；r=-0.194，P=0.224；慢性持续期亚组：r=-0.193，P=0.306；r=0.253，P= 0.177)；急性发作期亚组FeNO与EOS%有弱相关性(r=0.389，P=0.012)，慢性持续期亚组、健康对照组FeNO与EOS%均无明显相关性(r=-0.086，P=0.653；r=0.169，P=0.409)。结论FeNO 可协助学龄期儿童哮喘的诊断、作为哮喘急性发作风险或控制效果不佳的判断指标，但存在一定局限性。FeNO与肺功能无明显相关性，在哮喘急性期与EOS%有弱相关性。

【关键词】支气管哮喘；呼出气一氧化氮；肺功能；嗜酸性粒细胞；儿童；学龄期

基金项目：河北省科学技术支撑计划项目(No.112761132)

DOI【】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.08.017

收稿日期：(2015-03-10)

The analysis of fractional exhaled nitric oxide in children with asthma and the correlation with lung function and peripheral eosinophil percentageLIJinying,LIQuanheng,ANShuhua,WANGCuizhi,SUNJunfeng.FirstDepartmentofRespiratory,ChildrenHospitalofHebeiProvince，Shijiazhuang050031,China

Correspondingauthor:ANShuhua,E-mail：mxyz2000@163.com

Abstract【】Objective To investigate the correlation of school-age children with asthma in different periods call outlet changes of fractional exhaled nitric oxide (FeNO), as well the pulmonary function and peripheral blood eosinophils eosinophil. MethodsSeventy-one cases of school age children with bronchial asthma were enrolled, 41 patients with acute episode as an acute attack period subgroup, 30 cases of chronic phase as chronic persistent subgroups, 26 cases of age matched healthy children as healthy control group. All enrolled children’s FeNO concentration, routine pulmonary ventilation function and peripheral blood eosinophil eosinophil were detected. Three groups of children’s FeNO differences were compared, and the receiver operating characteristic (ROC) analysis were used to determine the optimal cutoff value of asthma; study of FeNO in asthmatic children and the maximum peak expiratory flow rate measured value was expected to account for a percentage of the value (PEF% pred), 75% forced expiratory flow rate measured value is expected to account for a percentage of the value of FEF75%pred, these indexes and peripheral blood eosinophils eosinophil percentage (EOS%) were analyzed.Results(1) Acute attack subgroup, chronic persistent period subgroup’s sensitivity was 0.78, specificity was 0.96. FeNO concentration in children patients were higher than those of healthy control group (P<0.05), acute attack subgroup’s FeNO concentration was higher than that of chronic persistent subgroups (P<0.05). The area under the ROC curve showed that the best value of FeNO for diagnosis of asthma was 26.6ppb. (2) In patients with asthma acute attack period subgroup, lung function index PEF%pred, FEF75%pred were decreased, and FEF75%pred decreased more significantly; chronic duration subgroup compared with acute attack subgroup, index of pulmonary function were improved. Acute attack chronic subgroup, chronic persistent subgroup’s EOS% were higher than those in control group (P<0.05). (3) Asthma in different periods’ FeNO had no significant correlation (acute attack period subgroup:r=-0.072,P=0.653,r=-0.194,P=0.224;chronic period subgroup:r=-0.193,P=0.306,r=0.253,P=0.177); acute exacerbation and FeNO had weak correlation (r=0.389,P=0.012), chronic persistent subgroup and healthy control group’s FeNO EOS% had no significant correlation (r=-0.086,P=0.653,r=0.169，P=0.409).Conclusion The FeNO can assist diagnosis of school-age children with asthma, as acute exacerbation of asthma risk or poor control performance index, but there are certain limitations. There was no significant correlation between FeNO and lung function, in the acute phase, had weak correlation with EOS%.

Keywords【】Bronchial asthma; Fractional exhaled nitric; Pulmonary function; Eosinophil eosinophil; Children; School-age

哮喘(asthma，As)是一种与气道炎性反应相关的异质性疾病，有效评估气道炎性反应，寻求一种安全、无创、简便的气道炎性反应检测方法是近年儿童哮喘研究的热点，也是儿童哮喘规范化治疗的新突破。呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)是一种由Th2细胞趋化因子引起的气道炎性反应标志物，其水平可反映嗜酸性粒细胞性气道炎性反应及程度[1]。虽然美国胸科协会强力推荐将FeNO应用于哮喘的管理中，但证据级别较低[2]。现探讨儿童哮喘急性发作期、慢性持续期的FeNO变化及其与肺功能和外周血嗜酸性粒细胞的相关性，为FeNO在儿童哮喘的规范化管理应用中提供依据。

1资料与方法

1.1临床资料收集2014年5—11月我院呼吸一科诊治的哮喘儿童71例，其中哮喘急性发作期41例(急性发作期亚组)及慢性持续期(慢性持续期亚组)30例，哮喘各期诊断标准符合2008 年中华医学会儿科分会呼吸学组修订的“儿童支气管哮喘诊断与防治指南”[3]，入选标准：(1)年龄 6～10 岁；(2)哮喘急性发作期指突然出现喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状；慢性持续期指近3个月内不同频度和/或不同程度地出现过喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状；(3)能顺利完成 FeNO检测。排除标准：(1)存在先天性、遗传性及自身免疫性疾病史；(2)受试前2 h 内有剧烈运动或/和进食含氮高的食物及饮用刺激性饮料史。另选择26例同期同年龄段健康体检的儿童作为健康对照组，健康儿童为查体未见异常，无过敏性疾病史如过敏性鼻炎、湿疹等，无遗传、先天性及自身免疫性疾病，近4周无应用糖皮质激素及被动吸烟史，近2周无呼吸道感染史。急性发作期亚组41例，男24例，女17例，年龄6.1～9.7(7.5±1.4)岁；慢性持续期亚组30例，男17例，女13例，年龄6.1～9.8(7.4±1.5)岁；健康对照组26例，男14例，女12例，年龄6.3～9.6(6.5±1.56)岁。3组在性别、年龄等方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者家属同意并签署知情同意书。

1.2观测指标及方法

1.2.1FeNO测定： 采用无锡尚沃生物科技有限公司生产的纳库仑呼气分析仪(SUNVOU-D100，检测器SV-eNO-01)。依据欧洲呼吸学会/美国胸科学会(ESR/AST)标准[4]，由专业技术人员严格依照说明书进行操作。FeNO测试结果以体积分数(parts per billion，1ppb=1×10-9mol/L) 表示。

1.2.2肺功能测定： 运用德国耶格公司生产的Master Screen肺功能测定系统完成肺功能测试，分别以PEF%pred、FEF 75%pred作为反映大、小气道功能的指标[5]。

1.2.3外周血嗜酸性粒细胞百分比(EOS%)测定： 取外周肘静脉血2 ml，采用全自动血细胞分析仪进行EOS%测定。

2结果

2.1各组FeNO比较哮喘急性发作期亚组、慢性持续期亚组、健康对照组的中位数分别为39.1(27.2～62.0)ppb，25.1(17.7～33.6)ppb，15.85(9.8～19.6)ppb，3组间比较差异均有统计学意义(H=29.085,P=0.000)。

2.2ROC曲线对哮喘急性发作期亚组儿童及健康对照组儿童绘制ROC曲线，以1-特异度为横坐标，以敏感度为纵坐标，ROC曲线下面积为0.888，95%CI为 0.808~0.969。FeNO最佳截断值为26.6 ppb，以FeNO值≥26.6 ppb为界点诊断儿童哮喘急性期时，敏感度为0.78，特异度为0.96。见图1。

对哮喘慢性持续期亚组儿童及健康对照组儿童作ROC曲线，曲线下面积为0.766，95%CI为0.641~0.891。以FeNO值≥ 21.25ppb为界点诊断儿童哮喘持续期时，敏感度为0.66，特异度为0.81。见图2。

对哮喘急性发作期亚组儿童和哮喘慢性持续期亚组儿童作ROC曲线，曲线下面积为0.727，95%CI为0.608~0.846。FeNO最佳截断值为36.6ppb，以FeNO值≥36.6ppb为界点诊断儿童哮喘急性期时，敏感度为0.56，特异度为0.87。见图3。

图1　FeNO值诊断哮喘急性发作期的ROC曲线

图2　FeNO值诊断哮喘慢性持续期的ROC曲线

2.3各组PEF%pred 、FEF75%pred及EOS%比较哮喘患儿急性发作期亚组肺功能指标PEF%pred、FEF75%pred均有所下降，而以FEF75%pred下降更明显；慢性持续期亚组较急性发作期亚组的肺功能指标均有所好转。急性发作期亚组及慢性持续期亚组EOS%均高于健康对照组(P<0.05)。见表1。

图3　FeNO值诊断哮喘急性发作期和慢性持续期的ROC曲线

表1　3组的PEF%pred、FEF75%pred 、EOS%比较　(%)

2.4FeNO与PEF%pred、FEF75%pred、EOS%相关性分析Spearman相关分析结果显示，FeNO与PEF%pred 在哮喘急性发作期亚组、慢性持续期亚组及健康对照组均无相关性(分别为r=-0.072，P=0.653；r=-0.193，P=0.306；r=-0.179，P=0.382)。FeNO与FEF75%pred在哮喘急性发作期亚组、慢性持续期亚组及健康对照组也均无相关性(分别为r=-0.194，P= 0.224；r=0.253，P=0.177；r=-0.143，P=0.485)。FeNO与EOS%在哮喘急性发作期亚组具有弱相关性(r=389，P=0.012)，见图4；在慢性持续期亚组及健康对照组无相关性(r=-0.086，P=0.653；r=0.169，P=0.409)。

3讨论

1993年Alving等[6]首次发现哮喘患者FeNO较正常人明显升高，且和炎性反应严重程度呈正相关，在评估哮喘的气道炎性反应中具有很高的特异度和敏感度[7]，能够反映哮喘气道炎性反应水平，逐渐成为一种重要的哮喘炎性反应标志物[8]，是近年来哮喘研究的热点。美国胸科协会(ATS)推荐儿童FeNO分为3种类型，FeNO<20 ppb为低水平，认为不太可能存在嗜酸性粒细胞气道炎性反应；介于20～35 ppb为中等水平；而>35 ppb为高水平，考虑可能存在显著的嗜酸性粒细胞气道炎性反应。

图4　哮喘儿童急性发作期FeNO与EOS%的相关性

FeNO可协助学龄期儿童哮喘的诊断。本研究显示儿童哮喘急性期及持续期的FeNO中位数均较健康对照组明显增高，差异有统计学意义。且ROC曲线下面积分别为0.888和0.766，尤其是急性期的敏感度和特异度高，诊断价值相对较高，提示哮喘患儿气道受到诱导型一氧化氮合酶的作用产生一氧化氮增多，对于诊断哮喘具有一定的作用。但哮喘急性发作期患儿中仍有19%的FeNO低于界值，且组间FeNO测量值存在重叠区，考虑此部分患儿可能为非嗜酸性哮喘，因此，以FeNO值≥26.6 ppb为界值诊断哮喘的特异度方面存在一定限制。

有研究认为FeNO可作为哮喘失去控制的显著预测因子[9]，用于哮喘急性发作风险或控制效果不佳的判断指标，但Meredith等认为FeNO作为急性发作的预测因子用于城市高危哮喘人群的意义不大。本研究显示，儿童哮喘急性期与持续期比较其曲线下面积为0.727，以FeNO值≥25 ppb为界点诊断儿童哮喘急性期时，敏感度及特异度均不高。因此，FeNO作为哮喘急性发作的预测因子还有待于进一步研究。

Battaglia等[10]研究显示，FeNO可以反映中度哮喘患者的小气道炎性反应，作为肺功能的补充应用于哮喘患者的管理。关于FeNO水平与大气道指标FEVl及FEVl/FVC之间相关性的结论存在分歧[11]。肺功能检测可帮助了解哮喘患者病情变化和评估气道炎性反应[12]，研究显示哮喘患者急性期大小气道功能均有所下降，而以小气道功能下降明显[13]；慢性持续期较急性期的肺功能指标及FeNO值均有所好转，提示二者与临床具有一致性。但对FeNO与反映大小气道较为敏感的PEF%pred、FEF75%pred做相关性分析显示，无论在急性发作期还是慢性持续期均无明显相关性，表明哮喘的气道炎性反应与气道阻塞的程度并非完全同步，二者从不同方面反映了哮喘的病情。

FeNO是反映气道嗜酸性粒细胞性炎性反应的标志物，研究证实，哮喘治疗前FeNO水平与诱导痰中EOS%呈正相关[7]，而与外周血中EOS%的相关性各家结论不一。本研究显示哮喘急性发作期FeNO与外周血中EOS%具有弱相关性，而在慢性持续期及正常对照二者无明显相关性，提示FeNO在哮喘急性期某种程度上反映了嗜酸性气道炎性反应，但同时，因外周血EOS%受多种因素的影响，在反映气道炎性反应方面存在局限性，因此在慢性持续期与FeNO无明显相关性。

FeNO测量技术可作为哮喘诊断的辅助工具，但并不是哮喘患者特异性检测工具，根据FeNO指导哮喘治疗时需考虑到FeNO值存在的变异。哮喘的个体化治疗不宜依据一个统一的FeNO界值，而应当对同一患者进行多时点的FeNO动态观测，这样更有利于实现最佳控制[14]。

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论著·临床

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