注射用头孢哌酮钠／舒巴坦钠（3∶1）Ⅰ期临床试验耐受性研究

·论著·

注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠(3∶1)Ⅰ期临床试验耐受性研究

李珍，程春燕，杨武云，唐世新，计一平，胡晋红*(第二军医大学长海医院药学部，上海 200433)

[摘要]目的：观察健康受试者注射给予头孢哌酮钠/舒巴坦钠(3∶1)的安全性和耐受性。方法：选择28例受试者随机分配到1、2、4、6 g单次给药组，每组人数分别为6、8、8、6例，男女各半，多次给药组纳入8例受试者，多次静滴药品，2 g/次，bid，多次给药7 d。观察受试者给药前后的临床症状和实验室检查指标。结果：所有受试者全部完成试验，单次和多次静脉给药对受试者的生命体征，血、尿、粪常规，凝血酶原时间，血液生化和心电图检查结果均无明显影响。多次给药组发生3例不良事件，其中1例为轻度头晕、口周部疱疹样水泡和腹胀，2 例为丙氨酸氨基转移酶轻度增高，未采取干预措施或对症治疗后均恢复正常。结论：健康受试者单次及多次静滴头孢哌酮钠/舒巴坦钠(3∶1)耐受性和安全性良好。

[关键词]头孢哌酮钠/舒巴坦钠；Ⅰ期临床试验；耐受性；安全性

[中图分类号]R978.11[文献标志码]A

DOI：10.5428/pcar20150111

作者简介李珍(女)，博士，主任药师.

[收稿日期]2014-01-27

Tolerance study of cefoperazone sodium/sulbactam sodium (3∶1) for injection in phase Ⅰ clinical trial

LI Zhen，CHENG ChunYan，YANG WuYun，TANG ShiXin，JI YiPing，HU JinHong*(Department of Pharmacy，Changhai Hospital，Second Military Medical University，Shanghai 200433，China)

ABSTRACT[]Objective: To investigate the safety and tolerance of cefoperazone sodium/sulbactam sodium(3∶1) (CSSS) for injection in healthy subjects.Methods: Twenty-eight subjects were randomly divided into 4 groups.The number of subjects in each group were 6，8，8 and 6，evenly composed of male and female.They were administrated with ascending doses of 1，2，4 and 6 g CSSS for a single injection.Eight subjects in the multiple-dose group were intravenously given CSSS，2 g once,bid，for 7 days. The clinical symptoms and detection results were observed both before and after medication of CSSS. Results: All the subjects completed the trial.After a single dose and multiple doses of CSSS,no significant effects could be seen on vital signs,blood routine,urine routine,stool routine，blood biochemistry and ECG. Three cases of adverse drug events occurred in the multiple-dose group. One case suffered from mild dizziness,herpes-like blisters and abdominal distension, and 2 cases had mild ALT increase. They all recovered after symptomatic treatment, without any other intervention.Conclusion: Single dose and multiple doses of CSSS could be tolerated by healthy subjects and were safe for application.

[KEY WORDS]cefoperazone sodium/sulbactam sodium；phase Ⅰ clinical trial;tolerance;safety

[Pharm Care Res，2015，15(1): 35-37]

E-mail：lizhen-01@163.com

*通信作者(Corresponding author)：胡晋红，E-mail: hjhong2016@126.com

注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠(cefoperazone sodium/sulbactam sodium,以下简称CSSS)(3∶1)为头孢哌酮钠与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠按3∶1比例制备的复方制剂。头孢哌酮钠的抗菌作用强，抗菌谱广，对包括铜绿假单胞菌在内的G-杆菌有良好抗菌作用，但其对β-内酰胺酶的稳定性相对较差。舒巴坦钠本身抑菌作用较弱，是一种竞争性、不可逆的β-内酰胺酶抑制剂，与头孢哌酮钠联合应用有明显增效作用[1]。CSSS(1∶1)和(2∶1)制剂在临床广泛用于敏感菌所致呼吸道感染、泌尿道感染以及其他系统感染性疾病[2]。急性毒性实验结果表明，含有等量头孢哌酮钠的注射用CSSS(3∶1)和注射用头孢哌酮钠的LD50无显著性差异，表明两药合用并未使毒性明显增强。但长期毒性实验表明，头孢哌酮钠和舒巴坦钠合用可增加对大鼠肝、肾功能的损伤，表现为丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和血尿素氮水平增高。这提示舒巴坦钠在该复方中的配比量应有一定限制，不仅应从抑酶增效角度考虑，还应考虑其安全性。药效学研究结果显示，CSSS(1∶1)、(2∶1)、(3∶1)制剂对临床分离产β-内酰胺酶菌株均有不同程度的增效作用，其体外抗菌活性是头孢哌酮钠单药的2～128倍，体内抗菌活性比头孢哌酮钠单药强1～3倍。并且1∶1、2∶1与3∶1配伍的复方制剂体内外抗菌活性基本相当，无统计学差异(P>0.05)。因此，可以认为CSSS(1∶1)、(2∶1)和(3∶1)配方的抗菌疗效相当，而3∶1配方降低了舒巴坦钠的剂量，减少其肝、肾毒性，安全性更佳。因此开发CSSS(3∶1)复方制剂符合临床用药安全、有效的原则。注射用CSSS(3∶1)获得国家食品药品监督管理局的批准进行Ⅰ期临床试验。本研究旨在了解该药在健康人体的安全性和耐受性，为Ⅰ期临床试验提供安全剂量范围，并为制定Ⅱ期临床试验方案提供依据。

1材料和方法

1.1受试者选择(1)纳入标准：健康受试者，年龄18～45岁，体质量指数(BMI)19～24 kg/m2。试验前一天按要求体检，实验室检查、心电图和胸片检查结果正常或异常无临床意义，无心、肝、肾、消化道和血液系统疾病史，不嗜好烟、酒，签署知情同意书。(2)排除标准：体检不合格，有中枢神经系统、心血管系统、消化系统、呼吸系统、代谢系统、肝、肾的明确病史或其他显著疾病，有明确过敏史、体位性低血压史。试验前2周内服用过可能影响试验结果的药物，试验前3个月内参加过其他药物临床试验或有献血史，有精神病史，妊娠、哺乳期妇女，在最近1年内嗜酒或滥用毒品。

1.2药品注射用CSSS(3∶1)(2.0 g/支，含头孢哌酮钠1.5 g、舒巴坦钠0.5 g，湘北威尔曼制药有限公司和成都仁博投资有限公司联合研制，批号051001)。

1.3给药剂量确定参照市售的注射用CSSS(1∶1)和(2∶1)制剂的剂量，本研究设定单次给药剂量分别为1、2、4和6 g，多次给药剂量为2 g/次，bid，多次给药7 d。

1.4试验方案本研究采用单中心、随机、开放试验设计，均采用静脉滴注方式给药。(1)单次给药组：纳入28例受试者，按随机数字表法随机分配到1、2、4、6 g剂量组中，各组人数分别为6、8、8、6例，男女各半。试验从最小剂量组开始，在前一剂量组安全耐受的前提下才能开始下一剂量组的试验，每例受试者只接受一个剂量，单次给药耐受性试验全部结束后才开始多次给药耐受性试验。(2)多次给药组：纳入8例受试者，于试验前一日晚入住Ⅰ期临床试验病房，晚餐后开始禁食，次日晨测量体温、血压、呼吸和脉博，均正常方可进行试验。受试药物溶解于100 ml生理盐水中，剂量为2 g/次，bid，多次给药7 d，恒速静滴30 min。受试者在给药2 h后可饮水，4 h后进统一低脂膳食，禁服含柑橘、柠檬、柚子、咖啡因、酒精或黄嘌呤等可能影响药物代谢的饮料，试验期间避免剧烈运动或长时间卧床。

1.5评价指标(1)单次给药组：在试验前一天、给药前(0 h)、给药后0.5 h(即滴注结束时)、2、4、8、12和24 h测量并记录生命体征，包括血压、脉搏、呼吸和心率，观察有无不良事件的发生。给药前一天和给药后24 h进行心电图检查和实验室检查，检查项目包括血常规、凝血酶原时间、血液生化检查(血清钾、钠、氯化物、尿素氮、肌酐、ALT、ASP、ALP、总胆红素、总蛋白质和白蛋白)、粪常规、尿常规和尿妊娠试验(仅对女性受试者进行)。(2)多次给药组：每次给药前及给药后测量并记录生命体征，观察有无不良事件发生，给药前一天、第4天(d 4)早上给药前和d 7给药后24 h进行心电图检查和实验室检查，检查项目同上。

1.6不良事件的处理注射用CSSS的药物不良反应(ADRs)主要为皮疹、瘙痒、发热、恶心、呕吐、食欲减退、腹痛和腹泻等。少数受试者用药后可出现ALT、AST、ALP和总胆红素增高，血清肌酐和尿素氮水平暂时性升高。长期用药者可能发生中性粒细胞、血红蛋白和血小板减少，以及低凝血酶原血症、嗜酸性粒细胞增多等[3，4]。详细记录并及时处理临床试验全过程中出现的不良事件，定期随访至不良事件痊愈。如发生严重不良事件，应在规定时间内上报药品监督管理部门、卫生行政部门、临床试验申办者和医院伦理委员会。

2结果

2.1一般资料单次给药各剂量组间和多次给药组受试者的年龄和BMI无显著性差异(P>0.05)。全部受试者均完成试验,无脱落和剔除病例。

2.2临床观察与生命体征单次给药各剂量组及多次给药组受试者给药前后体格检查均未发现异常，按试验规定各时间点的生命体征均未见有临床意义的改变。

2.3实验室检查和心电图检查单次给药组22例受试者、多次给药组5例受试者个别实验室检查结果给药前异常，给药后正常，不影响药物安全性判断，未在本文一一列出。单次给药组和多次给药组实验室检查结果给药前正常，给药后异常情况见表1。单次给药各剂量组实验室检查结果均未见有临床意义的改变。多次给药组2例受试者ALT轻度增高，测定值分别为42和53 U/L(正常值上限为40 U/L)，随访后恢复正常。受试者心电图检查均正常，表明该药在1～6 g剂量范围内对心脏功能无明显影响。

表1　给药后异常的实验室检查结果

2.4不良事件分析单次给药各剂量组未发生不良事件，无合并用药。多次给药组发生3例不良事件，1例为轻度头晕、口周部疱疹样水泡和腹胀，未对前两个症状采取干预措施，试验结束后恢复正常；腹胀症状给予双歧杆菌-嗜酸乳杆菌-肠球菌三联活菌(商品名 培菲康)口服，0.42 g/次，tid，治疗3 d后恢复正常。仔细询问后发现，受试者出现头晕和口周部疱疹样水泡症状是因为试验过程中未充分休息，经判定与研究药物肯定无关；腹胀症状与该药说明书所述引起肠道菌群失调ADRs有关，经判定与研究药物很可能有关。2例受试者ALT轻度增高，未采取干预措施，试验结束后恢复正常。由于受试者无其他明显诱因，且头孢哌酮钠有导致氨基转移酶异常的ADRs报道[3]，经研究者判定ALT异常升高与研究药物可能有关。所有受试者未出现皮疹、瘙痒、发热、恶心、呕吐、食欲减退和过敏等其他ADRs，未发现ALP、血胆红素、血清肌酐和尿素氮水平的升高。

3讨论

本研究设定的最小初试剂量为小鼠静注LD50的1/600，犬静注最小中毒剂量的1/60，因此设定CSSS(3∶1)最小初试剂量为1 g。按照Blackwell改良法，最大剂量为犬静注最小中毒剂量的1/10，计算得到单次给药耐受性试验的最大剂量应为6～12 g。为了充分保证试验的安全性，并尽可能摸索单次给药的最大耐受量，设定单次给药耐受性试验的最大剂量为6 g。本研究结果表明，健康受试者对注射用CSSS(3∶1) 安全性和耐受性良好，以1、2、4、6 g剂量单次静脉给药，以及2 g/次，bid，多次静脉给药7 d，安全可靠。推荐Ⅱ期临床试验剂量为2 g/次，bid，静滴，临床应用过程中应注意监测氨基转移酶。

注射用CSSS在临床应用过程中有多种ADRs，主要包括变态反应、双硫仑样反应，累及血液系统、消化系统、心血管系统、泌尿生殖系统、神经系统等全身各系统。使用前应注意询问受试者是否有药物过敏史，是否饮酒，有相关药物过敏史及饮酒者不能纳入试验。并应提醒受试者在用药过程中和用药后1周内也不得饮酒，建议用药前做皮试，用药过程中加强心、肝、肾功能，及血、尿常规，凝血功能等监测。

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[修回日期]2014-10-26

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