雷替曲塞联合伊立替康治疗晚期大肠癌疗效观察

刘君 温福刚 李彬

[摘要] 目的 探讨雷替曲塞联合伊立替康二线治疗大肠癌的疗效及安全性评价。 方法 选择2011年6月～2014年12月间的78例经FOLFOX方案一线化疗失败的复发性或转移性大肠癌患者，随机分为FOLFIRI组和雷替曲塞联合伊立替康组。FOLFIRI组38例，予FOLFIRI方案化疗；雷替曲塞联合伊立替康组40例，予雷替曲塞联合伊立替康化疗。两组均至少治疗2个周期，观察疗效、不良反应，并随访观察中位无疾病进展生存期（MPFS）、1年生存率。结果 雷替曲塞联合伊立替康组的有效率42.50%，明显高于FOLFIRI组（13.16%），差异具有统计学意义（P<0.05）；雷替曲塞联合伊立替康组的MPFS为6个月，高于FOLFIRI组3个月，差异无统计学意义（P>0.05）；两组胃肠道不适、粒细胞减少、腹泻等不良反应差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 雷替曲塞联合伊立替康二线治疗晚期大肠癌疗效肯定，安全性好，值得临床推广。

[关键词] 伊立替康；雷替曲塞；晚期大肠癌；二线治疗

[中图分类号] R735.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）34-0071-03

Effect of irinotecan combined with raltitrexed as second-line chemotherapy in the treatment of advanced colorectal cancer

LIU Jun WEN Fugang LI Bin

Eight Ward， Department of Medical Oncology， Anshan Tumor Hospital in Liaoning Province， Anshan 114031， China

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and toxicity of irinotecan combined with raltitrexed as second-line chemotherapy in the treatment of advanced colorectal cancer. Methods A total of 78 patients with advanced colorectal cancer who had received FOLFOX first-line therapy but had relapsed or progressed from June 2011 to December 2014 were selected. All patients were randomly divided into FOLFIRI group （n=38） and irinotecan combined with raltitrexed group（n=40）. The patients in FOLFIRI group were treated with FOLFIRI chemotherapy， and the patients in irinotecan combined with raltitrexed group were given irinotecan and raltitrexed. All patients were given two cycles of chemotherapy at least. Then the efficacy， toxicity， median progression-free survival （MPFS） and one year survival rate were evaluated. Results The effective rate in irinotecan combined with raltitrexed group was 42.50%， significantly higher than that of 13.16% in the FOLFIRI group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The MPFS in irinotecan combined with raltitrexed group were 6 months， significantly higher than that 3 months in the FOLFIRI group， but the difference had no statistically significant （P>0.05）. The toxicities included gastrointestinal reaction， neutropenia and diarrhea had no significant difference between two groups（P>0.05）. Conclusion Irinotecan combine with raltitrexed as second-line chemotherapy in treatment of advanced colorectal cancer is effective and well tolerance.

[Key words] Irinotecan； Raltitrexed； Advanced colorectal cancer； Second-line chemotherapy

大肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，起源于大肠黏膜上皮的恶性肿瘤，其发病率呈上升趋势[1]。大肠癌对化疗的敏感性相对较高，仍然是晚期大肠癌的主要治疗手段。长期以来，以5-氟尿嘧啶（5-FU）为基础的联合化疗方案如FOLFOX或FOLFIRI是晚期大肠癌的一线化疗方案，治疗有效率<60%[2，3]。对于一线化疗失败的患者，目前尚缺乏标准的化疗方案。雷替曲塞为一种新型抗肿瘤药物，其作用机制为直接抑制胸苷酸合成酶，较氟尿嘧啶类有更好的疗效和相对较少的不良反应。本研究用FOLFIRI治疗方案为对照，研究雷替曲塞联合伊立替康（CPT-11）二线治疗晚期大肠癌的疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

我科于2011年6月～2014年12月间收治78例经FOLFOX方案一线化疗失败的复发性或转移性大肠癌患者。78例患者病理均为腺癌，其中结肠癌45例，直肠癌33例。男48例，女30例，年龄35～72岁，中位年龄52岁。肺转移12例，腹腔淋巴结转移2例，肝肺同时转移1例。78例患者随机分为FOLFIRI组和雷替曲塞联合伊立替康（CPT-11）组，其中FOLFIRI组38例，CPT-11联合雷替曲塞组40例。两组患者在性别、年龄、病程、转移等方面比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准[4]

临床诊断确诊为大肠癌；既往接受过FOLFOX方案化疗但失败的复发或转移者，且已经停止化疗1个月以上，既往均未使用过雷替曲塞；影像学证实无法手术切除；年龄33～75岁；预计生存期>3个月；KPS评分>70分；血常规、肝肾功能无化疗禁忌证；无中枢神经系统转移病灶；无完全性肠梗阻；有明确的观察指标。

1.3 化疗方案[5]

研究药物来源：伊立替康（齐鲁制药有限公司，国药准字H20068128，规格：5 mL∶100 mg）；亚叶酸钙注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H0000 584，规格：10 mL∶100 mg亚叶酸）；注射用雷替曲塞（南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20090325，规格：2 mg）。

FOLFIRI组的化疗方案为：伊立替康（160～180）mg/m2，静脉滴注90 min，d1；亚叶酸钙0.1 g 静脉滴注d1～5；5-FU 500 mg/m2，静脉滴注d1～5。雷替曲塞联合CPT-11组的化疗方案：伊立替康（160～180）mg/m2，静脉滴注90 min，d1；雷替曲塞3 mg/m2，静脉滴注15 min，d1。两组患者均给予止吐药预防化疗引起的呕吐，予阿托品0.5 mg 肌注预防伊立替康引起的腹泻。每3周重复用药一次，应用2个周期评价疗效，直至疾病进展或患者不能耐受化疗相关的毒性。

1.4 疗效与不良反应评价标准[6]

应用WHO实体瘤近期客观疗效评价标准，分为完全缓解（CR）：肿瘤完全消失并持续4周；部分缓解（PR）：肿瘤缩小≥50%，持续4周无新的病变；稳定（SD）：肿瘤缩小或增大≤50%；进展（PD）：肿瘤增大>50%。有效率（RR）=（CR+PR）/总例数×100%。所有患者均至少完成2个周期的治疗，并于2个周期后进行首次疗效评估，其后每2个周期评价一次，未完成2周期的患者按照出组病例处理。并在以后的每1～2个月随访1次，直至疾病进展，记录中位无疾病进展时间（MPFS）。化疗期间所出现的不良反应按照美国国立癌症研究所（NCI）抗癌药物不良反应分为Ⅰ～Ⅳ度。

1.5 统计学方法

应用SPSS16.0统计学软件进行统计分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，应用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较

两组均无患者出组。FOLFIRI组的有效率13.16%，雷替曲塞联合CPT-11组的有效率42.50%，两组有效率比较差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。疾病进展时间：FOLFIRI组MPFS为3个月，雷替曲塞联合CPT-11组的MPFS为6个月，两组MPFS比较差异无统计学意义（P>0.05），见封三图7。

表1 两组患者疗效比较[n（%）]

2.2 两组患者不良反应比较

两组患者在化疗期间出现的不良反应主要为消化道不适和血液系统毒性，多为Ⅰ～Ⅱ度。特殊的不良反应为伊立替康引起的延迟性腹泻，也多为Ⅰ～Ⅱ度，经规范使用洛哌丁胺治疗后均能较好控制，无患者因腹泻而出组。两组患者经治疗后所出现的不良反应差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

3 讨论

多年来，晚期大肠癌多采用以5-FU或其类似物为基础的化疗方案。如FOLFOX和FOLFIRI等。但对于经一线化疗方案治疗失败的患者，需实施安全有效的二线治疗方案，但二线标准化疗方案目前尚未确立[7]。如O'Neil等[8]研究结果显示，用FOLFOX方案治疗经5-FU化疗失败的大肠癌患者的有效率低于30%。国内有文献报道，经FOLFOX方案治疗失败的晚期大肠癌患者，采用FOLFIRI方案的有效率为16.7%～20.0%[9，10]。因此，探索新的、安全有效的二线化疗方案迫在眉睫。

伊立替康（Irinotecan， CPT-11）为喜树碱的人工合成衍生物，特异性抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ（Topo-1）。其抗肿瘤的作用机制为通过与DNA和拓扑异构酶形成的复合体结合，导致DNA链的单链断裂，最终导致细胞的死亡[5，11]。CPT-11的抗肿瘤谱较广，与5-FU/LV联合的化疗方案FOLFIRI用于大肠癌的治疗[12]。

雷替曲塞为细胞毒类化疗药，主要通过抑制胸腺嘧啶合成酶（TS）起抗肿瘤作用。虽然雷替曲塞与5-FU一样，均为TS抑制剂，但是雷替曲塞直接作用于TS。胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐（TTP）是合成DNA的必需核苷酸，而TS又是合成TTP的关键酶。抑制TS即可导致DNA的断裂引起细胞凋亡。雷替曲塞被载体摄入细胞，随后被转化成聚谷氨酸形式并较长时间储存在细胞中，多聚谷氨酸类化合物抑制TS的作用较雷替曲塞更加强大，能发挥较5-FU更强的抑制TS的作用[13]。该药由英国Zeneca开发，主要用于治疗晚期大肠癌。Ⅲ期临床试验结果显示，雷替曲塞与5-FU治疗晚期大肠癌患者的疗效相当，但雷替曲塞的不良反应较5-FU轻[14]。国内有研究报道[15]，雷替曲塞联合奥沙利铂作为一线药物治疗晚期大肠癌患者的有效率较FOLFOX高，为36.8%。本文40例经FOLFOX方案化疗失败的晚期大肠癌患者，应用雷替曲塞联合伊立替康方案进行二线化疗，结果与文献报道相似，总有效率42.50%，明显高于FOLFIRI方案。中位无疾病进展生存期（MPFS）为6个月，疗效满意。

此外，FOLFIRI方案中的5-FU由于半衰期较短，常需持续静脉滴注给药，给临床使用带来不便。而雷替曲塞所具有的独特作用机制，使其能较长时间地作用于肿瘤细胞，且不需要使用CF增效，临床使用方便，更易于被患者接受。

综上所述，雷替曲塞联合伊立替康二线治疗晚期大肠癌，不仅疗效较好，且有较好的安全性及临床使用方便性，值得在临床上推广。

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（收稿日期：2015-08-18）