降钙素原下降率对脓毒血症治疗及预后评估的意义

高　勇，王晓静，李　宁

(河北省胸科医院ICU，河北 石家庄 050041)

降钙素原下降率对脓毒血症治疗及预后评估的意义

高勇，王晓静，李宁

(河北省胸科医院ICU，河北 石家庄 050041)

[摘要]目的探讨降钙素原(proealeitonin,PCT)下降率在脓毒血症治疗及预后评估的意义。方法纳入脓毒血症患者102例，均符合脓毒症、严重脓毒症、脓毒症休克的国际诊断标准。根据28 d病死率分为存活组(n=82)和死亡组(n=30)。于入院后第1、3、5、7天晨起静脉采血，动态观察2组PCT，并于入院时送体液细菌学培养。所有患者在进入ICU后开始进行第1、3、5、7天及治疗结束时PCT浓度监测，计算第3、5、7天PCT下降率。结果存活组PCT下降率明显高于死亡组，2组第3天PCT下降率为48.15(3.29～79.49)%vs16.18(-36.57～61.76)%(P<0.05)，第5天PCT下降率为69.69(-8.66～87.24)%vs3.84(-470.96～58.70)%(P<0.01),第7天PCT下降率为79.21(-23.29～88.66)%vs-5.19(-422.85～70.42)%(P<0.01)。结论脓毒血症患者病死率与持续高PCT水平有关，治疗过程中PCT呈持续下降，生存率明显提高，第3、5、7天PCT下降率对评估预后均有一定应用价值，第7天PCT下降率差异尤为明显。

[关键词]脓毒症；降钙素原；死亡率；预后

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.07.007

近年来，血清降钙素原(procalcitonin，PCT)已被公认为是细菌感染时的特殊生物标记物，并与感染的严重程度相关。目前研究认为，PCT诊断脓毒症的界值水平为>0.5 μg/L，PCT<0.05 μg/L的患者患高风险细菌性感染的可能性非常小。PCT浓度从0.5 μg/L上升超过2 μg/L时，严重细菌感染或脓毒症的发生率增高。PCT<0.01 μg/L绝对排除细菌性感染,PCT水平≥0.25 μg/L为诊断阈，暗示可能细菌性感染，PCT>0.5 μg/L是更严重的感染，是致命后果风险增加的标志[1]。发生脓毒症后，血中PCT水平明显升高，其对脓毒症的诊断有较好的敏感度、特异度和准确度，因此PCT已被推荐用于脓毒症的早期诊断及停用抗生素治疗的参考生物标志物[2]。其绝对值受迁延感染、感染时相、之前抗生素治疗等影响，因此在重症监护病房(intensive care unit，ICU)患者中的应用价值仍存在争议。目前脓毒血症常用的感染相关指标主要为白细胞计数、C反应蛋白、胸部影像学、细菌学等，白细胞计数、C反应蛋白受患者年龄、免疫状态、创伤、手术、慢性疾病的影响较大，无明显特异性。影像学存在明显滞后性，而细菌培养结果阳性率较低，并可能存在污染等情况，影响治疗方案的制定。本研究对102例脓毒症患者进行持续的血清PCT浓度监测，旨在观察其浓度在抗生素治疗过程中的变化规律、下降百分比与预后的关系，并引入PCT下降率的概念，分析其对预后评估的价值，评估其对抗生素治疗的指导作用。

1资料与方法

1.1一般资料收集2012年8月—2013年12月河北省胸科医院ICU诊断为脓毒血症的患者。脓毒血症的定义为细菌感染引起全身炎症反应综合征，其诊断标准参照2012年美国胸内科医生学会/美国危重病医学会标准[3]。急性生理功能和慢性健康状况评分系统Ⅱ与序贯器官衰竭评分均采用目前国际既定标准。纳入由各种原因(肺部感染为主)导致的脓毒症并进入ICU治疗的患者。排除入住ICU时存在不可逆转条件(即2 d内死亡)的患者、年龄≤12岁、并发血液系统疾病或免疫系统疾病者以及放弃治疗者。所有病例随访至少28 d，根据入组后第28天患者的生存情况分为经ICU治疗病情好转出院或转入其他科室继续治疗者为存活组；经治疗无效，在观察期间死亡者为死亡组。本研究共观察110例患者，失访8例，最终纳入研究共102例。其中存活组82 例，男性50例，女性32例，年龄36～68岁，平均(52.5±4.5)岁；死亡组30例，男性 20例，女性18例，年龄35～75岁，平均(50.8±6.5)岁。2组性别、年龄差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2方法所有患者入组后24 h内抽取血液标本应用罗氏公司cobas e601全自动电化学发光免疫分析系统测定血清PCT浓度，敏感度为0.005 μg/L。对入组后的存活者(死亡组均存活7 d以上)，分别在第3、5、7天清晨8:00～9:00抽取血样测定血清PCT水平。根据上述获得的数据，计算相应的PCT下降率。计算方法为(第1天PCT水平-所在天的PCT水平)/第1天PCT水平×100%正值表示变化趋势为下降，零或负值表示不变或上升。

1.4统计学方法应用SPSS 17.0软件处理数据。PCT数据称非正态分布，以中位数(四分位数间距)[M(QR)]和中位数(25%～75%)[M(25%～75%)]表示，组间比较采用两独立样本秩和检验(Mann-WhitneyU检验)；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。PCT下降率对患者预后的评估价值，采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线判定，计算曲线下面积(area under the curve，AUC)、敏感度、特异度等指标，并计算最佳截断值。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1病原学检查结果共分离出46株病原菌(其中混合细菌感染6例)，分别为铜绿假单胞菌21株、金黄色葡萄球菌9株、肺炎克雷伯菌9株、阴沟肠杆菌及黏质沙雷菌各3株、奇异变形杆菌、凝固酶阴性葡萄球菌及大肠埃希菌各1株、鲍曼不动杆菌4株。

2.2存活组与死亡组PCT比较2组第1天和第3天PCT浓度差异无统计学意义(P>0.05)，死亡组PCT 第5天和第7天均较存活组升高(P<0.01)，见表1。

表1　2组不同时间PCT浓度比较

2.32组PCT下降率比较存活组PCT下降率在第3、5、7天均高于死亡组，差异有统计学意义(P<0.05或<0.01)；随时间延长，存活组PCT下降率升高。见表2。

表2　2组PCT下降率比较

2.4PCT下降率的ROC曲线分析在第3天、第5天、第7天AUC的准确度分别为0.58(95%CI=0.46～0.69，P>0.05)、0.69(95%CI=0.59～0.80，P<0.01)、0.79(95%CI=0.70～0.89，P<0.01)。第7天PCT下降率对死亡的预测价值最高(图1)。其截断值为39.86%时敏感度为79.7%，特异度为67.6%。

图1PCT下降率的ROC曲线分析

Figure 1PCT reduction rate of ROC curve analysis

3讨论

脓毒症是由一系列反复的刺激导致机体产生大量的炎性介质而引发的急危重症。其特征为严重感染反应的基础上出现急性循环衰竭，使重要脏器代谢障碍，从而发生多器官功能衰竭，加之缺乏早期诊断的特异性指标，脓毒症的病死率高达30%～70%，故而成为ICU主要死亡原因。尽管近年来对脓毒症的病理生理研究有了很大进展，但脓毒症病死率仍居高不下。早期诊断、抗感染药物治疗疗程及预后评估对于脓毒症患者至关重要。

PCT一种无激素活性的糖蛋白，含有116个氨基酸[4]，相对分子质量约为3 000。PCT在正常生理状态下由甲状腺C细胞产生、分泌，但不释放入血液，在健康人血中几乎检测不到，在细菌感染等病理状态下被大量释放，目前已被广泛用于作为鉴别细菌与其他病原微生物感染的重要标志物，尤其可早期诊断脓毒血症，弥补细菌培养和影像学检查的滞后性[5]。在脓毒症患者中，PCT浓度可超过3 μg/L，并且在脓毒症休克患者中表达水平更高。血浆中PCT非常稳定，当感染控制后逐渐下降至正常，有利于对治疗效果进行评估。根据PCT绝对值降至正常范围作为停用抗生素的参考指标，可减少抗感染药物的使用时间[6]，可鉴别部分G-/G+细菌[7]，并可减少ICU的住院时间。目前在脓毒血症患者中动态观察PCT的研究较少。本研究采用PCT动态观察评价脓毒血症的治疗效果，并评价其与预后的关系。机体在遭受细菌感染、创伤、心肌梗死、大手术、自身免疫性疾病、器官移植、胰腺炎、病毒感染、真菌感染等情况下，均可表现为全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)。已经有相关的基础和临床研究表明，在脓毒血症中PCT明显升高，有助于鉴别脓毒症和SIRS。前瞻性研究发现，PCT仅在细菌感染时升高，并随着抗生素的使用及感染的控制，其水平逐渐下降。大量临床研究证实在G-菌感染中PCT升高尤为明显，在病毒感染和其他炎症性疾病中维持较低水平。在脓毒血症的早期诊断与治疗效果的评估中PCT较C反应蛋白、白细胞计数更具有优势，尤其对于呼吸道感染。表明血清PCT可以增加诊断的确定性和改善对患者的管理。

有研究证实，动态观察PCT较PCT绝对值更有助于判断病情及治疗效果，初始值不同，无法分析其绝对值具体范围，只能将其降至正常水平作为治疗成功的标志[8]。有研究发现高水平PCT值与高病死率有关[9]，也有的研究证实初始值并无意义。有效的抗炎治疗可引起PCT浓度值的明显下降。PCT水平的动态变化可能比仅仅关注PCT的绝对值更有用处。重症肺炎，包括呼吸机相关性肺炎、社区获得性肺炎患者，PCT下降至初始浓度的30.8%以下，可作为预测生存的影响因素，并可作为停用抗生素的指标之一。有报道，严重脓毒症患者PCT值在72 h内降至初始值的50%以下的病死率更低。本研究中存活组PCT值呈下降趋势，PCT下降率逐渐增高；死亡组PCT值可出现小幅下降后再次升高，或无下降，PCT下降率总体呈下降趋势，晚期出现PCT绝对值大于初始PCT浓度而使PCT下降率呈负数的现象。提示炎症反应持续或增强，PCT持续释放。随病程的延长与治疗进展，PCT小幅度下降、保持原有水平或增高则与高病死率有关，可能与染控制不理想、治疗后出现病情反复、继发院内获得性感染、出现抗生素耐药等因素有关。

在最近20年内，脓毒症的病原学呈现出变化。在19世纪80年代中期G-菌是脓毒症最常见的致病菌，而最近G+菌数量逐渐增加。真菌引起的脓毒症也呈上升趋势，且均有较高的病死率，已引起临床医生的重视。在鉴别脓毒症和非细菌性SIRS方面，PCT均有更高的敏感度和特异度，但是否可以进一步区分G+菌和G-菌结果不一。有研究证实，G-菌的PCT水平要显著高于G+菌，2组之间的序贯器官衰竭评分差异无统计学意义，进而证实PCT水平与G-菌相关，当PCT水平截断值为16 μg/L时，其预测G-菌感染的阳性预测值为83%，阴性预测值为74%。这给我们很大提示，在PCT水平达到2 μg/L时，应考虑很大程度上发生了脓毒血症，抗生素治疗刻不容缓。当其达到16 μg/L时，考虑很大程度上是G-菌感染，此时要给予覆盖G-菌的抗生素，以减少抗生素广泛覆盖造成的医疗资源浪费和二重感染的发生率。PCT是由肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β诱导产生的，后两者是细胞因子瀑布中的上游因子[10]。既往众多研究发现G-菌可引发细胞因子瀑布，但近年来的研究发现以金黄色葡萄球菌为代表的G+菌也可产生细胞因子瀑布，从这个角度分析G-菌和G+菌感染时，其PCT水平可能差异无统计学意义。本研究细菌培养阳性的G+菌以金黄色葡萄球菌为主，故有待于进一步的研究。本研究细菌培养阳性的患者中在留取标本前已使用抗生素，这有悖于脓毒症治疗指南，指南依从性差。另一方面要提高病原微生物的检测水平，避免污染。

本研究结果显示，PCT下降率在第3、5、7天差异有统计学意义(P<0.01)，表现为存活组高于死亡组。但进一步分析PCT下降率对预后的指示作用发现，第3天评估预后的准确度极低，AUC为0.58(95%CI=0.46～0.69，P>0.05)；第5天的AUC为0.69(95%CI=0.59～0.80，P<0.01)，预测准确度仍然较低；但第7天预测准确度最高，AUC为0.79(95%CI=0.70～0.89，P<0.01)，其截断值为39.86%时，敏感度为79.7%，特异性为67.6%，故可作为评估抗生素治疗效果及预后的参考数值。

本研究仍有部分不足之处。首先，在纳入的患者中，肺部感染导致的脓毒症占总数的80%以上，而其他感染类型较少；其次，本研究纳入的患者未能包括在普通病房治疗的、病情相对较轻的脓毒症。此外，本研究的结论不能用于评估脓毒症患者7 d以内的早期不良预后，故而在临床应用中有一定的局限性。本研究尚为单中心研究，但可作为更复杂的多因素多中心研究的参考。

在这项前瞻性研究中，脓毒症患者持续高水平PCT与低生存率相关。对于脓毒症患者来说，PCT下降率可能是一项有用的评估指标，存活组与死亡组比较PCT呈逐渐下降趋势，且下降速度较快，第3、5、7天下降率均可预测预后，可作为治疗第3、5、7天效果评估的参考指标，以便及时调整治疗方案。但相比而言，第7天PCT下降率可在一定程度上较为准确地评估不良预后，第7天下降率达80%以上生存率升高。

[参考文献]

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(本文编辑：许卓文)

·论著·

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医院主治医师，医学硕士，从事急诊科疾病诊治研究。

[中图分类号]R631.2

[文献标志码]A

[文章编号]1007-3205(2015)07-0768-05

[收稿日期]2015-04-15；[修回日期]2015-05-11 2015-04-01；[修回日期]2015-04-14

[基金项目]河北省医学科学研究重点课题计划(20120246)

[作者简介]高建国(1978-)，男，河北井陉人，河北省胸科医院主治医师，医学硕士，从事骨科疾病诊治研究。 王鑫(1970-)，男，河北邯郸人，河北省邯郸市中心

*通讯作者。E-mail：doclsh@163.com

Significance of procalcitonin decline in sepsis treatment and prognosis

GAO Yong,WANG Xiao-jing,LI Ning

(Department of ICU,Chest Hospital of Hebei Province,Shijiazhuang 050041,China)

[Abstract]ObjectiveTo study the significance of procalcitonin(PCT) decline in treatment and prognosis of sepsis.MethodsThis study was a single-center observational study which included 102 patients.According to 28-day mortality,the patients were divided into two groups:survival group and death group，82 patients in survive group and 30 patients in death group.Dynamic change of PCT was observed on the day 1st,3rd,5th,7th day after admission.PCT concentration was monitored in survival of patients who enrolled ICU after the day 1st,3rd,5th,7th day,and PCT decline was calculated on 3rd,5th,7th day.Results PCT of survival group decreased significantly more than that of death group.On the 3rd day,PCT decline in survival group and death group was respectively 48.15(3.29 to 79.49)%vs16.18(-36.57 to 61.76)%(P<0.05),on the 5th day,PCT decline 69.69(-8.66 to 87.24)%vs3.84(-470.96 to 58.70)%(P<0.01),on the 7th day,PCT decline 79.21(-23.29 to 88.66)%vs-5.19(-422.85 to 70.42)%(P<0.01).ConclusionThe mortality in sepsis patients associated with sustained high level of PCT,but PCT dropped in the first seven days of treatment,survival improved significantly.PCT decline on the 3rd,5th,7th day of treatment has value in the assessment of prognosis,obviously on the 7th day.

[Key words]sepsis；procalcitonin；mortality；prognosis