那格列奈和瑞格列奈对2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的改善作用

那格列奈和瑞格列奈对2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的改善作用

李春慧

(沈阳医学院附属中心医院药剂科，辽宁沈阳110024)

摘要〔〕目的探讨那格列奈和瑞格列奈对2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的改善作用。方法选择经生活干预治疗6个月以上、血糖控制不理想的2型糖尿病患者200例，采用随机双盲双模拟平行对照的方法分为两组，其中100例给予那格列奈60～90 mg治疗，100例采用瑞格列奈0.5～1.0 mg，两组均治疗12 w,治疗前后分别观察Homa-β、IRG、AUCi/AUCg等胰岛β细胞功能指标，测量空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、空腹胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，量身高和体重，用稳态模式法评估胰岛素抵抗(Homa-IR)。结果两组患者治疗前FPG、2 h PG、HbA1c等指标比较无差异(P>0.05)；那格列奈组患者治疗后FPG、2 h PG、HbA1c等指标与治疗前比较差异显著(P<0.05)；瑞格列奈组患者治疗后FPG、2 h PG等指标与治疗前比较差异显著(P<0.05)；两组患者治疗后FPG、2 h PG、HbA1c等指标比较无差异(P>0.05)；两组患者治疗前TC、TG、HDL-C、LDL-C等指标比较无差异(P>0.05)；那格列奈组患者治疗后TC、LDL-C等指标与治疗前比较差异显著(P<0.05)；瑞格列奈组患者治疗后TC、TG、HDL-C、LDL-C等指标与治疗前比较无差异(P>0.05)；两组患者治疗后TC、TG、HDL-C、LDL-C等指标比较无差异(P>0.05)；两组患者治疗前胰岛素抵抗(IR)、FINS、体重指数(BMI)等指标比较无差异(P>0.05)；那格列奈组患者治疗后IR、BMI与治疗前比较有差异(P<0.05)；瑞格列奈组患者治疗后IR、FINS、BMI指标与治疗前比较无差异(P>0.05)；那格列奈组患者治疗后IR水平与瑞格列奈组患者治疗后比较差异显著(P<0.05)；那格列奈组患者治疗后FINS、BMI与瑞格列奈组患者治疗后比较无差异(P>0.05)；两组患者治疗前Homa-β、IRG、AUCi/AUCg等胰岛β细胞功能指标比较无差异(P>0.05)；两组患者治疗后Homa-β、IRG、AUCi/AUCg等胰岛β细胞功能指标与治疗前比较差异显著(P<0.05)；两组患者治疗后FPG、2 h PG、HbA1c等指标比较无差异(P>0.05)。结论那格列奈和瑞格列奈均能有效改善对2型糖尿病患者胰岛β细胞功能和IR。

关键词〔〕那格列奈；瑞格列奈；2型糖尿病；胰岛β细胞功能

中图分类号〔〕R587〔文献标识码〕A〔

第一作者：李春慧(1977-)，女，副主任药师，主要从事临床药理学研究。

2型糖尿病整个过程中胰岛素抵抗(IR)和胰岛素的分泌缺陷起着重要的作用。胰岛β细胞的功能降低与IR易导致血糖调节异常，且随着β细胞功能的进一步降低，患者由血糖调节异常发展成糖尿病〔1，2〕。持续性高血糖是导致胰岛β细胞功能降低的主要原因。因此，采用相应的措施控制患者的血糖水平对于2型糖尿病的治疗具有重要意义。那格列奈和瑞格列奈均为新型降糖药，那格列奈片是一种新型的餐时血糖调节剂，能有效控制餐后血糖水平，具有起效快、作用时间短，引起心血管副作用和低血糖发生率低等特点〔3，4〕。瑞格列奈与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体耦联的ATP敏感性钾通道关闭，抑制钾离子从β细胞外流，细胞膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌〔5，6〕。那格列奈片与瑞格列奈片对2型糖尿病均具有很好的效果。本研究探讨那格列奈和瑞格列奈对2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的改善作用。

1资料与方法

1.1一般资料选择我院2009年1月至2011年1月收治入院的经生活干预治疗6个月以上、血糖控制不理想的2型糖尿病患者200例，采用随机双盲双模拟平行对照的方法分为两组，其中100例给予那格列奈60～90 mg治疗，100例采用瑞格列奈0.5～1.0 mg治疗。两组性别、年龄、体重指数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)无显著差异(P>0.05)。见表1。

1.2入选标准符合WHO1999年糖尿病诊断标准；年龄>60岁；BMI 20～28 kg/m2;病程>2个月；空腹血糖(FPG)持续≥10.0 mmol/L和(或)餐后2 h血糖(2 h PG)持续≥15.0 mmol/L,无严重脏器功能不全及急慢性并发症，从未接受降糖、调脂药治疗。

1.3排除标准严重心肝肾功能障碍；严重感染、消化道疾病、脑血管疾病；伴糖尿病严重并发症患者；精神病患者或不配合研究者；2个月内曾使用那格列奈、瑞格列奈、磺脲类和胰岛素治疗者；1个月内使用影响糖代谢药物者；吸毒或酗酒者。

表1　两组患者一般情况比较

1.4治疗方案两组患者入组前均接受基础治疗(包括控制饮食、适当运动、健康教育等)。给予甘精胰岛素注射液每晚睡前皮下注射控制血糖，剂量为0.2～0.3 U/kg，致FPG降至<10.0 mmol/L至少连续2 d基础上，维持剂量不变。瑞格列奈组采用瑞格列奈(诺和龙)，由德国勃林格殷格翰制药公司生产，批号：H20040677，1 mg口服，每日3次，餐前服用，治疗周期为12 w。那格列奈组采用那格列奈(唐力)，北京诺华制药有限公司生产，批号：H20030504,60～120 mg口服，每日3次，餐前服用，治疗周期为12 w。控制目标为FPG<7.0 mmol/L，2 h PG≤8.0 mmol/L,SBP<130 mmHg,DBP<80 mmHg,TC<4.5 mmol/L,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)<3.0 mmol/L。治疗期间患者均由专职护士指导饮食、运动，加强有关糖尿病的健康教育。

1.5观察指标观察两组患者治疗前后TC、TG、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、LDL-C等血脂变化，IR、空腹胰岛素(FINS)、BMI等IR指标变化，以稳态模型评估法(HOMA)对患者的胰岛β细胞功能(HOMA-β=20×空腹胰岛素水平/空腹血糖水平-3.5)及IR(HOMA-IR=空腹血糖水平×空腹胰岛素水平/22.5)进行计算。观察所有患者治疗前、治疗后，随访6个月时的FPG、2 h PG及糖化血红蛋白(HbA1c)的变化，血糖≤3.9 mmol/L为低血糖事件。

1.6统计学方法采用SPSS17.0软件进行分析，组间比较行t及χ2检验。

2结果

2.1治疗前后血糖变化两组患者治疗前FPG、2 h PG、HbA1c等指标比较无差异(P>0.05)；那格列奈组患者治疗后FPG、2 h PG、HbA1c等指标与治疗前比较有差异(P<0.05)；瑞格列奈组患者治疗后FPG、2 h PG等指标与治疗前比较有差异(P<0.05)；两组患者治疗后FPG、2 h PG、HbA1c等指标比较无差异(P>0.05)；见表2。

2.2治疗前后血脂变化两组患者治疗前TC、TG、HDL-C、LDL-C等指标比较无差异(P>0.05)；那格列奈组患者治疗后TC、LDL-C等指标与治疗前比较有差异(P<0.05)；瑞格列奈组患者治疗后TC、TG、HDL-C、LDL-C等指标与治疗前比较无差异(P>0.05)；两组患者治疗后TC、TG、HDL-C、LDL-C等指标比较无差异(P>0.05)；见表3。

2.3治疗前后IR的变化两组患者治疗前IR、FINS、BMI等指标比较无差异(P>0.05)；那格列奈组患者治疗后IR、BMI等指标与治疗前比较有差异(P<0.05)；瑞格列奈组患者治疗后IR、FINS、BMI等指标与治疗前比较无差异(P>0.05)；那格列奈组患者治疗后IR水平与瑞格列奈组患者治疗后比较有差异(P<0.05)；见表4。

表2　两组患者治疗前后血糖变化

与治疗前比较：1)P<0.05，表3同

表3　两组患者治疗前后血脂变化

表4　两组患者治疗前后胰岛素抵抗的变化 ± s， n=100)

与本组治疗前比较：1)P<0.05；与瑞格列奈组比较：2)P<0.05

2.4治疗前后胰岛β细胞功能评价指数的变化两组患者治疗前Homa-β、IRG、AUCi/AUCg等胰岛β细胞功能指标比较无差异(P>0.05)；两组患者治疗后Homa-β、IRG、AUCi/AUCg等胰岛β细胞功能指标与治疗前比较有差异(P<0.05)；两组患者治疗后Homa-β、IRG、AUCi/AUCg比较无差异(P>0.05)；见表5。

表5　两组患者治疗前后胰岛β细胞功能评价指数的变化 ± s， n=100)

与治疗前比较：1)P<0.05，表中数据均经过对数转换

3讨论

胰岛素分泌的异常和机体对胰岛素敏感性的变化决定了糖尿病的发生。不同状态下胰岛素分泌模式并不相同，由糖耐量正常到糖耐量受损的过程中，IR和胰岛素分泌增加并存。而由糖耐量受损进展到糖尿病的过程中，主要表现为胰岛素分泌异常。2型糖尿病胰岛素分泌异常早期的重要特征是早相分泌(或一相分泌)明显减弱。早相胰岛素分泌的生理意义在于抑制肝葡萄糖产生，促进骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用，从而抑制餐后血糖升高，减轻后期的高胰岛素血症。胰岛素早相分泌减弱不仅造成餐后高血糖，还造成餐后高TG血症，餐后血游离脂肪酸得不到有效控制。餐后高血糖刺激胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加反应性低血糖。早相胰岛素分泌缺失出现在2型糖尿病的早期，先于FPG升高，是引起餐后血糖升高的主要原因〔7，8〕。对于糖尿病患者来说，理想的降糖药物应在有效全面降糖的同时，不导致严重低血糖，且具联合用药安全的特点，若有心血管益处则更佳。只有全面控制血糖各项指标才能更好地降低各种慢性并发症危险。

促胰岛素分泌剂是2000年后才在中国上市的降糖药物，主要用于2型糖尿病患者的治疗，目前只有两种药物，即那格列奈和瑞格列奈，原研药物商品名分别为有唐力和诺和龙。那格列奈和瑞格列奈都为短效口服降糖药，其降糖机制相同，都是通过促进胰岛β细胞分泌胰岛素而降低血糖〔9〕。与磺脲类降糖药相比较，那格列奈和瑞格列奈起效更快，降糖作用持续较短，更少发生低血糖反应。理想的胰岛素促泌剂应能够改善或恢复生理胰岛素分泌，并且疗效确切，迅速纠正糖毒性，安全性高。改善生理性胰岛素分泌的目的是使胰岛素分泌和血糖升降同步。磺脲类药物刺激胰岛素分泌存在其自身缺陷，磺脲类刺激空腹胰岛素和晚相胰岛素分泌，因此主要降低FPG，对餐后血糖波动的直接作用较小，容易引起餐前和夜间低血糖〔10〕。格列奈类则作用更快、持续时间更短，促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著，更符合生理情况，且控制餐后高血糖的效果更好，低血糖发生率更低，那格列奈和瑞格列奈正是这样理想的药物〔11，12〕。本研究显示那格列奈和瑞格列奈组患者治疗后血糖、血脂、胰岛素抵抗以及胰岛β细胞功能均有明显的改善效果。另外需要注意的是那格列奈和瑞格列奈均可单独用于经非药物治疗不能有效控制高血糖的2型糖尿病患者，对二甲双胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病患者，可以与二甲双胍联合应用，协同作用以发挥更好的降糖作用。服用那格列奈和瑞格列奈应注意进食时服药，不进食就不要服药。瑞格列奈应在餐前15 min内服用，而那格列奈起效更快，可在餐前即时服用。那格列奈和瑞格列奈均有较好的安全性，同磺脲类降糖药一样也会导致低血糖反应，但反应通常较轻微，一般少量进食碳水化合物就可以就可纠正。其他不良反应包括胃肠道反应和过敏反应。尽管瑞格列奈治疗的患者可以发生低血糖和体重增加，但其程度明显轻于格列本脲。瑞格列奈在肝脏代谢，90%由胆道排出。因此，伴有肾功能受损的2型糖尿病患者可使用瑞格列奈。但有明显临床肝病时瑞格列奈的用量应该减少。瑞格列奈改善早相胰岛素分泌，与磺脲类降糖效果相当，但严重低血糖明显减少。综上所述，中国新诊断的2型糖尿病是以胰岛素分泌缺陷及餐后血糖升高为主要特征，因此使用显著改善胰岛素早相分泌，控制餐后血糖的药物是治疗的重要环节。那格列奈和瑞格列奈改善早相胰岛素分泌，全面控制餐后、空腹血糖和HbA1c，安全性高以及随餐服用的方便性得到了临床认可，是新诊断2型糖尿病患者的理想选择。

4参考文献

1陈灏珠，廖履坦，杨秉辉，等.实用内科学〔M〕.第12版.北京：人民卫生出版社，2005:1019.

2刘永贵，田红，解学星，等.治疗2型糖尿病的非胰岛素类药物的研究进展〔J〕.现代药物与临床，2013；28(2)：108-13.

3张梅，邓尚平.2型糖尿病早期胰岛素应用的几个问题〔J〕.中华糖尿病杂志，2005；13(6)：471-2.

4张梅,刘超.血糖控制对防治糖尿病及其并发症的临床研究〔J〕.循证医学，2006；6(3):170-4.

5IDF Clinical Guidelines Task Force.Global guideline for type 2 diabetes：recommendations for standard，comprehensive，and minimal care〔J〕. Diabet Med，2006；23(6):579-93.

6American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes-2007〔J〕.Diabetes Care，2007；30(Suppl 1):S4-S41.

7Nathan DM，Buse JB，Davidson MB,etal.Management of hyperglycemia in type 2 diabetes：a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy.A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes〔J〕.Diabet Care，2006；29(8):1963-72.

8Heine RJ，Diamant M，Mbanya JC,etal.Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes〔J〕.BMJ，2006；333(10):1200-4.

9李光伟,宁光,周智广.2型糖尿病早期胰岛素强化治疗改善胰岛β细胞功能-是现实还是梦想〔J〕?中华内分泌代谢杂志,2006；22(4):309-12.

10翁建平.糖尿病的胰岛素治疗和胰岛移植〔J〕.中华内分泌代谢杂志,2006；22(2)：S3-6.

11孟艳秋，刘文虎，刘凤鑫，等.抗2型糖尿病药物研究进展〔J〕.现代药物与临床，2013；28(3)：461-4.

12UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS33)〔J〕.Lancet,1998；352(9131):837-53.

〔2013-06-13修回〕

(编辑曹梦园)