高血压与中老年女性骨密度的关系

高血压与中老年女性骨密度的关系

徐君翔刘晨1张鹏1徐又佳1

(宁波市医疗中心李惠利医院，浙江宁波315000)

摘要〔〕目的探讨中老年女性高血压患者与非高血压人群骨密度(BMD)的差异及常用降高血压药物的使用情况与BMD的关系。方法采用横断面研究方法，1 961例符合要求的女性(40～89岁)纳入研究，采用问卷调查收集一般情况、慢性病用药史、生活习惯等信息，测量血压、身高、体重，运用超声骨密度仪(型号：SAHARA)检测足跟部位BMD，对相关数据进行统计学分析。结果高血压组中使用降压药物的BMD均值为(0.416±0.098)g/cm2，没有使用降压药物的BMD均值为(0.401±0.121)g/cm2，均显著低于非高血压组(P<0.05)；控制混杂因素后，仍存在显著性差异(P<0.05)。高血压患者中，使用降压药物的BMD均值高于没有用药组；控制变量后，两者比较存在统计学差异(P<0.01)。单种降压药物使用的BMD均值显著高于两种或3种药物联合使用的情况(P<0.05)；单种使用四类降压药物BMD均值的高低顺序为：血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体抑制剂(ACEI/ARB)类>噻嗪类利尿剂>钙通道拮抗剂>β受体抑制剂。调整变量后，使用ACEI/ARB类或噻嗪类利尿剂者的BMD均值显著高于没有用药的高血压患者，与非高血压组比较没有显著差异(P<0.05)，使用钙通道拮抗剂者BMD均值高于没有用药的高血压患者，低于非高血压组(P<0.01)。使用β受体抑制剂者BMD均值显著低于使用其他三类药物的患者(P<0.05)。结论中老年女性高血压与BMD降低有关；不同降高血压药物的使用者BMD存在差异。

关键词〔〕骨密度；高血压；降压药

中图分类号〔〕R68〔文献标识码〕A〔

基金项目：国家自然科学基金资助项目(No.81273090);苏州市科技基础设施建设计划之高技术研究重点实验室资助项(No.SZS201208);江苏省科技支撑计划(社会发展)项目(No.BE2011605)

通讯作者：徐又佳(1962-)，男，主任医师，主要从事铁代谢与骨质疏松的研究。

1苏州大学附属第二医院

第一作者：徐君翔(1987-)，男，医师，主要从事骨代谢与骨质疏松的临床研究。

The relationship of hypertension to bone mineral density in mid-elderly women

XU Jun-Xiang,LIU Chen,ZHANG Peng,etal.

Ningbo Medical Treatment Center Lihuii Hospital,Ningbo 315000,Zhejiang,China

Abstract【】ObjectiveTo determine the relationship of hypertension and bone mineral density in mid-elderly women.MethodsThe questionnaire was used to collect the general information, drugs use, living habits of 1 961 qualified women. All participants underwent blood pressure, height and weight measurement. Bone mineral density was detected by calcaneus absorptiometry.Results①The average BMD in hypertension group with antihypertensive was(0.416±0.098 )g/cm2,and without antihypertensive was (0.401±0.121) g/cm2,either of which was lower than that of non-hypertensive group. After adjustment for cofounders, the difference remained significant. ②Among the hypertensive women, the average BMD was higher in group with antihypertensive, the difference was significant after adjustment for other factors. The group with single drug had higher average BMD than those with joint use of drugs.③Comparing the average BMD among four groups with each kind of single-used antihypertensive medication, the order was:ACEI/ARB> Thiazide diuretics> calcium channel blockers>β receptor inhibitors. After adjustment for other factors, the average BMD in the group with use of ACEI/ARB or Thiazide diuretics was significant higher than that of hypertensive group without antihypertensive, and had no difference with the non-hypertensive group. The average BMD in the group with use of calcium channel blockers was higher than that of hypertensive group without antihypertensive, and lower than that of non-hypertensive group. The average BMD in the group with β receptor inhibitors was significant lower than that of the groups with other three kinds of antihypertensive.ConclusionsHypertension is associated with reduced BMD in mid-elderly women. Divergence of BMD exists among women with different antihypertensive drugs.

【Key words】BMD;Hypertension;Antihypertensive

高血压和骨质疏松在疾病发生学上存在一定的相似性，对于两者之间的关系，许多研究存在争议〔1～6〕。研究〔7，8〕报道，降血压药物噻嗪类利尿剂对于骨密度(BMD)有一定保护作用。国内对高血压及降压药物与BMD关系的研究缺乏较大样本人群数据，本研究旨在了解国人高血压及降压药对BMD变化的影响。

1对象与方法

1.1对象来自苏州西山岛农村地区参加体检项目的女性共2 331例，体检者有完整的年龄、职业、身高、体重、月经史、疾病史、药物使用史、抽烟、饮酒史、浓茶饮用史、牛奶及钙片摄入史等信息。标准排除：(1)有吸烟或者饮酒史者；(2)患有已知对BMD存在影响的疾病，包括糖尿病、甲状腺及甲状旁腺疾病、肾脏疾病、乳腺癌、卵巢癌、胃肠功能失调、肝脏疾病、帕金森病及小儿麻痹症；(3)曾进行腰椎手术、髋关节置换术、子宫切除术；(4)近1年有服用或注射可能影响BMD的药物(雌激素、治疗骨质疏松的药物、胰岛素、类固醇等)。最终1 961例女性入选，年龄40～89〔平均59.0±10.2)〕岁。1 030名(52.5%)患有高血压，171例(8.7%)存在骨质疏松。在诊断高血压的女性中，有231例没有使用降高血压药物治疗，519例常规使用单种降高血压药物治疗，253例常规联合使用2种降高血压药物治疗，28例常规联合使用3种降高血压药物治疗。每种降高血压药物都存在联合用药的现象，其中，血管紧张素受体抑制剂(ARB)/血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)；类药物联用的比例为54.5%，钙离子拮抗剂联用的比例为40.8%，噻嗪类利尿剂联用的比例为62.7%，β受体抑制剂联用的比例为71.0%。

1.2数据采集采用标准问卷，采集调查对象的健康情况、慢性病史及药物使用史及相关的生活习惯。抽烟和饮酒史被定义为曾经或者当时有抽烟或者饮酒的习惯；职业史根据劳动的强度分为脑力劳动、轻体力劳动以及重体力劳动；每日饮用500 ml以上浓茶被定义为有饮用浓茶的习惯；每天摄入200 ml以上的牛奶被定义为有摄入牛奶的习惯，每天摄入600 mg钙剂被定义为有摄入钙片的习惯；月经周期正常的女性连续12个月以上没有月经来潮被定义为绝经。

身高及体重的测量由受过训练的人员完成，身高的测量精确到0.1 cm，体重的测量精确到0.1 kg。血压测量由专业的内科医生完成，两次血压测量间隔1 h以上，收缩压平均值在140 mmHg以上或者舒张压平均值在90 mmHg以上被认为存在高血压；有服用高血压药物史也被认为存在高血压。高血压药物被归为ARB/ACEI类药物；噻嗪类利尿剂；钙离子拮抗剂；β受体抑制剂。

BMD测量使用的是跟骨定量超声骨密度仪，测量跟骨显示量化超声指数(QUI)/硬度、BMD值、T值等指标，T值<-2.5定义为骨质疏松。超声BMD仪由美国HOLOGIC公司生产，型号为SAHARA。所有的BMD测量工作由同一名受过专门训练的技术员完成，检测时的室内温度保持在18℃～22℃，按照规范定期进行校准。

2结果

2.1高血压和BMD的关系高血压组的BMD均值显著低于非高血压组，其他变量在两组间无显著差异。调整年龄、BMI、喝浓茶、喝牛奶、吃钙片、绝经、重体力劳动等变量后，高血压组的BMD均值较非高血压组低0.016 g/cm2(P=0.005，95%CI-0.027～0.005)。见表1。

高血压组存在常规使用降高血压药物以及没有使用降高血压药物两种情况。其中，没有用药231例女性的BMD值(0.401±0.121)g/cm2，使用降高血压药物的有799例，BMD均值(0.416±0.098)g/cm2，两者BMD均值没有显著差异(P=0.066，95%CI-0.030～ 0.001)，且这两部分女性的BMD均值均显著低于非高血压组(P<0.01)，调整了混杂因素后，没有使用降高血压药物组的BMD均值〔(0.397±0.014)g/cm2〕显著低于常规使用降高血压药物组〔(0.417±0.011)g/cm2〕(P<0.001，95%CI-0.034～0.006)，这两组人群的BMD均值均显著低于非高血压组(P<0.01)，其中没有使用降高血压药物的高血压组女性BMD均值较非高血压组低0.040 g/cm2(P<0.001，95%CI-0.059～0.020)。

表1　高血压组和非高血压组一般情况描述

2.2高血压患者不同的降高血压药物对BMD均值的差异的影响使用单种药物的女性BMD均值显著高于两种和3种药物联合使用的女性(P<0.01)，使用单种药物和两种药物联合使用的女性，其BMD均值显著高于高血压组中没有使用降高血压药物的女性。调整混杂因素后，使用单种降高血压药物者的BMD均值较没有使用降高血压药物的高血压组女性高0.029 g/cm2(P<0.001，95%CI0.016～0.042)，两种药物联合使用者的BMD均值较没有使用降高血压药物的高血压组女性高0.018 g/cm2(P=0.016，95%CI0.003～0.033)，三种药物联合使用者的BMD均值与没有使用降高血压药物的高血压组女性比较无显著差异(P=0.650，95%CI-0.026～0.041)。单种药物使用者的BMD均值与两种药物联合使用的患者高0.010 g/cm2(P=0.106，95%CI-0.002～0.023)，但无显著统计学差异；单种药物使用者的BMD均值较三种药物联合使用者高0.036 g/cm2(P=0.026，95%CI0.004～0.069)；两种药物联合使用的患者的BMD均值较三种药物联合使用高0.026 g/cm2(P=0.126，95%CI-0.007～0.059)，但无显著统计学差异。见表2。

2.3单种降高血压药物的使用与BMD的关系对使用单种降高血压药物的519例患者按降压药物种类进一步分为四组，各类使用单种药物者的BMD均值都显著低于非高血压组〔(0.478±0.108)g/cm2〕(P<0.01)。四类降压药物BMD均值的高低顺序为：ACEI/ARB类〔(0.446±0.100)g/cm2〕>噻嗪类利尿剂〔(0.433±0.090)g/cm2〕>钙通道拮抗剂〔(0.410±0.106)g/cm2〕>β受体抑制剂〔(0.383±0.074)g/cm2〕。其中，单种使用ACEI/ARB类和噻嗪类利尿剂的患者BMD均值无显著差异(P=0.358)，单种使用钙通道拮抗剂和β受体抑制剂者的BMD均值比较无显著差异(P=0.110)。使用前两类药物者的BMD均值显著高于没有使用降高血压药物的高血压患者〔(0.401±0.121)g/cm2〕(P<0.01)。使用β受体抑制剂者的BMD均值略低于没有用药的高血压患者，但无统计学差异(P=0.269)。

调整混杂因素后，单种使用β受体抑制剂者的BMD均值〔(0.374±0.015)g/cm2〕显著低于单独使用其他三种药物者的BMD均值(P<0.01)，单种使用ACEI/ARB类〔(0.458±0.010)g/cm2〕或噻嗪类利尿剂的患者BMD均值〔(0.440±0.012)g/cm2〕均显著高于使用钙通道拮抗剂的患者〔(0.415±0.009)g/cm2〕(P<0.01)。单种使用ACEI/ARB类或噻嗪类利尿剂的患者BMD均值与非高血压组〔(0.452±0.007)g/cm2〕没有显著差异(P>0.05)；单种使用钙通道拮抗剂或β受体抑制剂者的BMD均值显著低于非高血压组(P<0.01)。单种使用ACEI/ARB类、噻嗪类利尿剂、钙通道拮抗剂的患者BMD均值均显著高于没有使用降高血压药物的高血压患者〔(0.390±0.009)g/cm2〕(P<0.01)；单种使用β受体抑制剂者的BMD与没有使用降高血压药物的高血压患者没有显著差异(P=0.308)。见表3。

表2　高血压组按药物使用情况分组的相关数据 ± s)

配没有用药组比较：1)P<0.05；与单种药物组比较：2)P<0.05；与三种药物联合组比较：3)P<0.05

表3　标准相关变量后各用药组和对照组BMD比较

3讨论

高血压和骨质疏松在中老年女性中都是高发的疾病，而高血压已经得到广泛的认识，研究发现常规使用的几类降血压药物对于BMD存在影响，研究这些药物对BMD的影响对于同时存在高血压和骨折风险的病人选择高血压药物的决策有很重要的临床价值。

本研究结果提示患有高血压的中老年女性可能存在BMD降低的风险。这与一部分的研究〔1～4〕是一致的，Yang等〔2〕研究发现高血压患者股骨颈的BMD明显低于对照组，并且发生骨折的概率也较高。Jankowska等〔9〕运用pQCT检测波兰男性桡骨远端的BMD，发现其中总的骨量以及松质骨的骨量与血压呈反比，舒张压高于90 mmHg的人群发生骨量减少的比例是对照组的1.5倍。Martínez-Pérez等〔10〕研究发现存在严重绝经综合征的女性，发生骨质疏松和包括高血压在内的心血管疾病的概率都会有较大的升高。对于两者关系的内在机制仍不甚明了。Varenna等〔11〕研究发现低乳制品的摄入会导致高血压和骨质疏松的发病率增加，Heaney〔12〕发现高血压患者小肠吸收钙的量是减少的。Woo等〔13〕研究发现高钠饮食会导致水钠潴留，增加肾小球滤过率，而且由于钙和钠在肾小管的重吸收存在竞争抑制，高钠会导致钙离子的重吸收减少，从而导致钙质流失增加。这些原因都会导致血钙降低，从而促进血清甲状腺激素(PTH)的浓度升高，导致骨吸收的增加，造成骨量的丢失。本研究结果提示，某些降高血压药物可能对BMD有一定的保护作用，在一定程度上抑制了高血压女性患者的骨量流失。造成这种现象的原因可能是由于降高血压药物通过控制血压缓解了由于高血压本身所导致的骨量流失，也可能是高血压药物本身的作用机制对BMD存在保护作用。另外，本研究也发现两种或者3种药物联合使用BMD均值低于单种药物使用的BMD均值，可能是由于联合使用降压药物的高血压患者可能存在血压控制不佳或者高血压的等级较高，从而对BMD造成影响。

噻嗪类利尿剂已经被发现可以减少脆性骨折的发生，是唯一一种公认的对BMD有利的降压药〔14〕。传统观点认为噻嗪类利尿剂抑制远端肾小管上的Na/Cl协同转运蛋白，促进钙的重吸收〔14〕。也有学者认为噻嗪类利尿剂可以直接作用于骨骼上的Na/Cl协同转运蛋白，促进成骨细胞的分化以及钙结节的生成〔15〕。本研究结果提示噻嗪类利尿剂对高血压患者的BMD可能存在一定的保护作用。

Schlienger等〔16〕研究发现ACEI类药物可以有效降低脆性骨折的发生率。Shimizu等〔17〕研究发现血管紧张素Ⅱ可以通过成骨细胞上的ACEI受体(AT1)，诱导成骨细胞破骨细胞分化因子(RANKL)的表达，促进骨髓来源的单核细胞向酒石酸抗酸性磷酸酶(TRAP)(+)的多核破骨细胞分化；在动物实验中，给予去卵巢大鼠奥美沙坦酯(一种ARB)，有效地缓解了雌激素缺乏引起的骨丢失、TRAP-5b活性升高以及尿液脱氧吡啶诺林的增加〔18〕。除了影响破骨细胞外，血管紧张素Ⅱ还可以导致血液中钙离子的浓度下降，进而导致血中PTH水平升高，造成骨吸收的增加〔19〕。结合这些研究，ACEI/ARB类药物对于高血压患者可能存在一定的保护作用。

迄今为止，尚缺乏有力的证据支持钙通道拮抗剂会对骨代谢造成影响，但也有研究认为服用钙通道拮抗剂与发生脆性骨折概率下降、腰椎BMD升高有关〔19,20〕。研究〔21〕认为中枢交感神经系统对于绝经后女性骨量维持有重要的作用；而β受体抑制剂对人体骨量的影响也受到广泛的关注。Rejnmark等〔22〕研究发现服用β受体抑制剂的女性发生骨折的概率会升高3.3倍。Levasseur等〔23〕研究发现服用β受体抑制剂与骨折的概率相关。这两个研究的人群和本研究类似，但是这些研究并没有讨论服用β受体抑制剂和BMD之间的关系〔24〕。也有一些研究认为服用β受体抑制剂对脆性骨折的发生具有保护作用。Song等〔25〕在一项回顾性研究中发现使用β受体抑制剂能显著减少老年人脆性骨折的发生。Yang等〔26〕也报道了类似的结果，他们同时发现使用β受体抑制剂者的腰椎和股骨颈的BMD高于对照组，并认为β受体抑制剂和BMD的联系主要是来自非选择性的β受体抑制剂。这些相互矛盾的结果可能是由于β受体抑制剂的类型用量、调查的人群以及比较的指标等引起的。本研究中β受体抑制剂主要为倍他乐克(选择性β1受体抑制剂)。现已发现在人成骨细胞以及破骨细胞上都存在有β2受体〔21〕，体外实验发现去甲肾上腺素可以促进原代成骨细胞cAMP的表达，而成骨样细胞cAMP表达增高会导致即刻早期基因c-fos的表达增加〔27〕，其表达的蛋白在调控骨钙素、碱性磷酸酶以及I型胶原的表达有重要的作用〔28〕，因此β2受体有促进成骨细胞分化的作用，而且这个作用会被普纳洛尔(一种非选择性β受体抑制剂)所阻断。Pierroz等〔29〕发现肾上腺能激动剂可以通过诱导成骨细胞RANKL的表达间接地刺激破骨细胞的分化。卵巢切除术(OVX)的β2受体基因敲除(Adrβ2R-/-)小鼠破骨细胞的表面积以及骨吸收的指标没有增加，提示绝经后雌激素缺乏的女性中，肾上腺能系统对骨量的维持存在重要的作用(通过β2受体)〔20〕。也有学者研究发现β1受体基因敲除的小鼠腰椎的骨量明显低于对照组，而OVX的Adrβ1-2R-/-的小鼠中并没有发现如OVX的Adrβ2R-/-的小鼠中骨量丢失减少的现象〔28,29〕。这些研究结果表明，抑制β2受体对骨量有一定的保护作用，而β1受体与骨代谢的关系复杂，它在成骨细胞和破骨细胞上都没有显著的表达。有研究〔30〕认为β1受体可能是通过GH-IGF1途径促进骨代谢的，抑制β1受体可能对骨代谢造成不利的影响。

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〔2014-02-11修回〕

(编辑袁左鸣)