动脉灌注介入化疗联合同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的临床疗效及对免疫功能的影响

动脉灌注介入化疗联合同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的临床疗效及对免疫功能的影响

陈建武张幸平1刘德鑫2肖丽华吴敏苏菁菁郑建清

(福建医科大学附属第二医院放疗科，福建泉州362000)

摘要〔〕目的探讨动脉灌注介导化疗联合同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌(LANC)的临床疗效及对患者免疫功能的影响。方法收集2009年1月至2013年6月该院首次接受治疗的LANC患者〔T3T4和(或)N2N3〕100例，随机数字表法分为试验组和对照组各50例，试验组行动脉灌注介导化疗联合后期同步放化疗，对照组行经静脉诱导化疗联合放疗，诱导化疗方案同试验组，静脉给药。分别于诱导化疗前、化疗1、2个周期后抽取两组患者外周血，比较两组T细胞亚群的变化，同时比较两组全程放化疗后的近期临床疗效及不良反应。结果①全程放化疗后12 w，试验组患者完全缓解(CR)率显著高于对照组(χ2=13.255，P=0.000)。②两组毒副反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.396，P=0.529)。③诱导化疗前，两组外周血CD4+，CD8+，CD4+/CD8+比值均相似(P>0.05)；化疗第1个周期后，两组T细胞亚群较治疗前有所减低，但差异不具备统计学意义(P>0.05)；诱导化疗2个周期后，两组外周血CD4+，CD8+，CD4+/CD8+比值明显下降，与治疗前比较差异显著(P<0.05)，而试验组CD4+，CD8+，CD4+/CD8+比值下降程度低，与对照组比较差异显著(P<0.05)。结论动脉灌注介导化疗联合同期放化疗治疗LANC患者近期临床疗效明显，与静脉化疗相比，对T细胞免疫功能的影响较小，值得进一步加大病例数研究。

关键词〔〕动脉灌注化疗；静脉化疗；局部晚期鼻咽癌；T细胞亚群

中图分类号〔〕R739.63〔文献标识码〕A〔

基金项目：福建省科技厅自然科学基金(No.2011J01155)；福建省医学创新课题基金(No.2009cx-10)

1重庆医科大学附属第一医院肿瘤科

2福建医科大学附属第二医院放射科

第一作者：陈建武(1968-)，男，博士，主任医师，副教授，硕士生导师，主要从事头颈部肿瘤基础与临床方面的研究。

目前针对局部晚期鼻咽癌(LANC)的主要治疗方法是同步放化疗，越来越多的研究表明介入化疗在治疗LANC中有重要地位。近年来动脉灌注介导化疗越来越多用于鼻咽癌(NPC)的研究，传统的动脉灌注化疗技术停留在“即插即用”的水平，必须一次性、短时间内将化疗药物灌注完毕，临床使用起来不太方便，很难做到与放疗同期进行。为了克服传统灌注技术的不足，本研究尝试采用埋泵置管超选择性动脉介入技术，利用动脉灌注介导化疗联合同步放化疗治疗LANC，并与经静脉诱导化疗联合放疗治疗的效果进行对比，同时观察比较动脉灌注介导化疗与静脉给药化疗对免疫功能的影响。

1资料与方法

1.1一般资料选取2009年1月至2013年6月入住我院局部晚期〔T3T4和(或)N2N3〕NPC患者100例，其中男61例，女39例，年龄35～75岁，平均(55.25±6.79)岁，均为首次治疗。研究获得我院医学伦理委员会同意。所有入选患者及家属均知情同意。纳入标准：①病理证实为鳞癌；②KPS评分≥80分；③心、肝、肾功能正常。排除标准：①病理类型属于未分化癌或出现其他肿瘤如黑色素瘤、淋巴瘤等患者；②在治疗前已伴发远处转移；③未完成整个研究中途退出的患者；④接受近距离治疗、三维适形放疗包括调强适形放疗者。按照随机数字表法将患者分为试验组和对照组各50例，试验组男31例，女19例，平均年龄(54.21±6.32)岁，TNM分期Ⅲ期31例，Ⅳa期19例，放疗剂量(70.00±3.74)Gy，放疗时间(51±6)d;对照组男30例，女20例，平均年龄(56.54±7.65)岁，TNM分期Ⅲ期28例，Ⅳa期22例，放疗剂量(70.00±2.74)Gy，放疗时间(51±4)d。两组性别、年龄、放疗剂量、放疗时间的差别无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法试验组：动脉灌注介导化疗联合后期同步放化疗。主要步骤：①诱导化疗：多西他赛60～75 mg/m2d1+顺铂75 mg/m2d1，动脉灌注给药，21 d为1个周期，共2个周期，化疗间歇期后开始放疗。②放疗：以6MVX电子直线加速器作为放射源，放射剂量66～74 Gy，以原发灶靶区中心为参考点。颈部淋巴结阳性区域照射剂量66～70 Gy，阴性区域照射剂量50～54 Gy，每次分割量2 Gy，1次/d，5 d/w，中位放疗时间51 d(46～59 d)。③后期同步增敏化疗：于放疗TD 40 Gy/20次/4 w开始同期放化疗，顺铂40 mg/m2，1次/w，动脉灌注给药，直至放疗结束。④动脉灌注给药介入技术：以Seldinger法经皮左锁骨下动脉穿刺插管，导入导管，并留置于鼻咽部供血动脉(上颌动脉或咽升动脉)近端，于左锁骨下穿刺点下方埋植药盒。对照组：经静脉诱导化疗联合放疗。除诱导化疗经静脉给药外，其他同试验组。主要步骤：①诱导化疗：化疗方案同试验组，经静脉给药，化疗间歇期后接受放疗。②放疗：同试验组。两组均未使用其他任何生物反应调节剂或对免疫功能有影响的药物。

1.3疗效评价标准按照实体瘤客观疗效评价新标准(RECIST标准)进行疗效评定。完全缓解(CR)：所有可见病变完全消失并至少维持4 w以上；部分缓解(PR)：肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径的乘积减少50%以上，维持4 w以上；好转(MR)：肿瘤病灶的两径乘积缩小25%以上，但<50%无新病灶出现；稳定(SD)：肿瘤病灶两径乘积缩小<25%或增大<25%无新病灶出现；肿瘤进展(PD)：肿瘤病灶两径乘积增大>25%，或出现新病灶。治疗完成后12 w开始评价，根据复查结果如体检、内窥镜、B超、CT或磁共振成像(MRI)、胸部X线片等进行评价。

1.4T细胞亚群测定分别于诱导化疗前、化疗1个周期后、2个周期后抽取两组患者外周静脉血，采用流式细胞仪(Coulter-Elite型，BD公司)，CD4-FITC抗体和CD8-PE抗体购自BD公司。根据收集的CD4-FITC标记细胞为CD4+T细胞亚群，CD8-PE标记细胞为CD4+T细胞亚群，计算CD4+、CD8+占淋巴细胞总数的比例以及CD4+/CD8+比值，分析血浆T 淋巴细胞亚群的变化。

1.5不良反应观察治疗结束后12 w，应用问卷调查及体检方法记录患者的骨髓抑制、口腔、口咽黏膜炎症、皮肤反应等不良反应的发生情况。近期毒副反应按美国NCI毒性标准(Version 2.0)分级方案进行评价。

1.6统计学方法应用SPSS17.0软件进行t检验、χ2检验。

2结果

2.1两组近期疗效比较两组患者在整个放化疗结束观察12 w后，鼻塞、涕血、耳鸣、头痛相关肿瘤等症状得以明显缓解甚至基本消失。同时行CT或MRI检查，检测鼻咽部病灶消退情况证实，试验组CR率(98.0%，49例)显著高于对照组(72.0%，36例)(χ2=13.255，P=0.000)。

2.2不良反应及并发症比较绝大多数患者发生的毒副反应程度较轻，以3/4级急性毒副反应发生为主，白细胞及中性粒细胞下降、血小板计数和血红蛋白水平下降、肝功损害、体重下降、口腔和(或)口咽黏膜炎、皮肤反应、吞咽疼痛等，两组发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.396，P=0.529)。见表1。

2.3T细胞亚群变化分析诱导化疗前，两组外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值均相似(P>0.05)；化疗第1个周期后，两组T细胞亚群较治疗前有所减低，但差异不具备统计学意义(P>0.05)；诱导化疗2个周期后，两组NPC患者外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值明显下降，与治疗前比较差异显著(P<0.05)，而试验组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值下降程度低，与对照组比较差异显著(P<0.05)。见表2。

表1　两组患者不良反应比较〔 n(%)， n=50〕

表2　两组T细胞亚群变化

与诱导化疗前比较：1)P<0.05；与对照组比较：2)P<0.05

3讨论

目前NPC的治疗以放射治疗为主，但LANC已经进入T3T4和(或)N2N3，由于伴随远处转移，单纯应用放射治疗效果较差〔1〕。目前国际上公认的治疗LANC的策略是联合化疗，尤其诱导化疗在其中的重要地位备受关注〔2〕。95%NPC患者的病理类型属于低分化或未分化型鳞癌，恶性程度高，NPC易发生远处血行转移，转移部位对化疗较敏感，且化疗可杀灭全身可能的微转移灶，诱导化疗可以获得良好的疗效；另一方面诱导化疗可以立即实施，而且其治疗效果可为下一步治疗提供指导，适用于晚期或转移性局部NPC患者〔3〕。

NPC颈部病灶多由颈外动脉分支供血，最常见的供血动脉是上颌动脉或咽升动脉，因此采用导管选择性导入相应治疗肿瘤靶器官的上颌动脉或咽升动脉内，在肿瘤组织中灌注高浓度的化疗药物，使靶器官药物浓度达到最高值，而另外剩余药物可随静脉回流进入体循环，对全身的转移灶也有相应的治疗作用。而经静脉诱导化疗给药的药物不能充分作用于肿瘤病变器官，导致靶器官药物浓度较低〔4〕。但利用动脉灌注介导化疗联合同步放化疗的治疗方案，或与经静脉诱导化疗联合放疗的治疗方案对局部NPC患者的近期疗效以及是否会引起不良反应尚有待进一步研究。本研究结果证实，两组患者经治疗后肿瘤相关症状得以明显缓解甚至基本消失。治疗结束后3个月的不良反应结果与以往研究报道略有差异〔5〕，这可能是由于选择观察时间点不同引起的。

T细胞亚群参与机体免疫系统尤其细胞免疫应答，因此在抗肿瘤免疫应答中发挥重要的调控作用。根据表面标志和功能不同，T细胞主要分为CD4+、CD8+两大亚群T细胞。CD4+T细胞在细胞免疫应答中起正向调节作用，属于辅助性T细胞，而多数CD8+细胞在细胞免疫应答中起负向调节作用，为抑制性T细胞。CD4+/CD8+比值可以代表机体的免疫状态，如果比值下降，往往代表肿瘤患者机体处于免疫抑制状态〔6〕。NPC晚期肿瘤患者一般处于免疫低下状态，经放化疗治疗往往进一步加重其免疫功能抑制状态，与以往研究一致。本研究说明动脉灌注介导化疗联合同步放化疗对细胞免疫功能影响较小，有助于找到保护患者的免疫功能，促进抗肿瘤活性，从而为LANC的治疗提供新的方案和理论依据。

4参考文献

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3Kong L，Hu C，Niu X，etal.Neoadjuvant chemotherapy followed by concurrent chemoradiation for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma：interim results from 2 prospective phase 2 clinical trials〔J〕.Cancer，2013；119(23)：4111-8.

4Xu JH，Guo WJ，Bian XH，etal.A comparative study of locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma treated with intensity modulated irradiation and platinum-based chemotherapy〔J〕.Cancer Radiother，2013；17(4)：297-303.

5Xiang L，Wang Y，Xu BQ，etal.Preliminary results of a phase I/II study of simultaneous boost irradiation radiotherapy for locally advanced nasopharyngeal carcinoma〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev，2013；14(12)：7569-76.

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〔2014-09-26修回〕

(编辑袁左鸣/滕欣航)