乳腺密度、性激素补充治疗与乳腺癌的关系

乳腺密度、性激素补充治疗与乳腺癌的关系

张巧利1李芬2吕淑兰3刘冬3

(首都医科大学附属北京妇产医院生殖医学科，北京100026)

关键词〔〕乳腺密度；性激素补充治疗；乳腺癌；雌激素；孕激素；联合

中图分类号〔〕R655.8〔文献标识码〕A〔

基金项目：国家自然科学

通讯作者：李芬(1949-)，女，教授，博士生导师，主要从事更年期保健的研究。

1上海交通大学附属仁济医院生殖医学科

2西安交通大学第一附属医院预防保健科

3西安交通大学第一附属医院妇产科

第一作者：张巧利(1978-)，女，博士后，主治医师，助理研究员，主要从事妇科内分泌的研究。

乳腺X线钼靶摄影是乳腺癌早期发现的重要检测方法，但其敏感性和特异性受多种因素影响，其中最为重要的影响因素是乳腺密度(MD)，MD越致密，钼靶X线对乳腺癌的检出率就越低。而且研究发现随着MD的增高，乳腺癌发生的危险性升高〔1〕，尤其是绝经后妇女〔2〕。性激素补充治疗(HRT)对围绝经期及绝经后妇女MD有一定程度的影响。MD增加可能忽略已存在的小肿瘤，影响乳腺X线检查诊断的准确性，增加乳腺的活检率。研究发现接受HRT者乳腺癌筛查的敏感性较未接受HRT者下降7%～25%〔3〕。

1MD

乳腺主要由乳腺实质即腺体小叶(上皮)和导管组成，还包括乳腺间质如一些脂肪、结缔组织以及淋巴组织。早在1986年Page等研究发现乳腺X线影像上的致密影主要由腺体小叶(上皮)、导管和基质(纤维结缔组织)组成，而X线片上的透亮影主要由脂肪构成。乳腺X线密度即为乳腺X线片中致密影所占全乳的比例。由于乳腺中各结构的含量不同，在X线片上呈现出的MD不同。年轻女性乳腺实质丰富，间质相对较少，MD较高。随着年龄的增长，脂肪、纤维间质及腺上皮组织的构成比例会发生变化，MD开始逐渐减低。一项围绝经期MD变化的研究〔4〕显示，妇女MD在绝经前的几年内缓慢降低。绝经后卵巢功能衰竭，雌、孕激素水平降低，乳腺周期性的增殖过程静止，腺叶组织退化，仅残留乳晕后大导管，MD明显减低。

MD增加一方面可使无钙化的恶性肿块变得模糊不清；另一方面，密度增加或新出现的密度区长期存在，其本身就可能是乳腺癌的信号。2007年国外一项调查显示40～49岁(140/100 000)妇女患乳腺癌的发生率较50～69岁(500/100 000)的妇女低。其结果产生的原因是由于对<50岁和≥50岁的妇女，乳房X线检出乳腺癌的敏感性分别为75%和85%，特异性分别为80%和90%，主要是因为年轻妇女乳腺组织密度增高降低了乳腺癌检出的准确性〔5〕。MD增加长期以来被认为是HRT的不利因素和患乳腺癌潜在的危险因素。1976年Wolfe依据妇女乳腺组织特点将其密度由低到高分为4型：N1型、P1型、P2型和DY型。目前采用乳腺影像报告和数据系统(BI-RADS) 以MD的高低将乳腺组织分为4型即ACR分型：(1)<25%，(2)25%～50%，(3)50%～75%，(4)>75%。

2HRT对MD的影响

2.1MD的影响因素MD在女性一生中不断发生变化，并且受多种因素影响，包括遗传、年龄、生育、体重指数(BMI)、绝经、口服激素制剂等；种族、营养、锻炼、吸烟、饮酒和社会经济因素亦可影响MD〔6〕。

激素是影响MD的重要因素之一，雌激素能够加速乳腺上皮细胞增殖，孕激素能够促进雌激素的这种作用。卵泡期雌激素使乳腺上皮细胞加速增殖、肥大，黄体期进一步快速增殖；在此期间乳房体积增大，含水量增多。月经期雌孕激素水平迅速下降，加速了乳腺上皮细胞的凋亡。细胞增殖、肥大，含水量增多，MD增加。既往证据表明，雌激素与孕激素联合制剂的运用会对MD产生影响，特别是绝经后妇女，可使MD增加，出现乳房胀痛〔7〕，是因为缺乏雌、孕激素的绝经后妇女乳腺组织重新受到外源性、周期性激素作用，可出现有正常月经妇女的乳腺胀痛及MD增加。24个月的观察时限足以显示进行HRT妇女的MD变化。MD增加的妇女采用HRT前，体内雌二醇(E2)水平明显高于MD不高的妇女，推断内源性E2水平对妇女MD增加有重要作用，提议对绝经后E2水平较高者乳腺要引起高度重视与监护。

2.2HRT对MD的影响不同的HRT方案对妇女的乳腺产生不同的刺激作用，其中孕激素对MD影响最大，实验显示乳腺组织暴露在孕激素中将增加其增殖。众所周知，雌激素可使乳腺组织的细胞增殖率增加，孕激素具有协同作用，然而不同孕激素则由于化学结构和功能的不同而表现出不同的作用：有些使乳腺组织增生，有些则对抗乳腺组织增生。随机对照试验显示雌孕激素联合进行HRT者与未进行HRT者或单用雌激素补充治疗者相比MD增加〔8〕，也有研究显示单用雌激素未增加MD〔9〕。雌孕激素联合HRT者MD平均增加3%～5%〔10〕，但乳腺影像报告和数据系统(BI-RADS)分类无明显改变〔11〕。研究发现，雌孕激素联合治疗的妇女40%MD增加，明显高于单用低剂量雌激素(6%)和皮贴剂者(2%)〔12〕。另一项调查研究显示雌孕激素连续联合HRT者31.1%(19/61)MD增高，采用雌激素补充治疗者仅3.9%(3/76)MD增高，采用雌孕激素周期治疗和替勃龙者MD无明显变化〔13〕。雌孕激素联合治疗促使MD增加的风险为单用雌激素的2.3倍；单用孕激素为单用雌激素的1.6倍。目前一致认为应用雌孕激素联合HRT的妇女MD的增加较为明显。表1列举了近年不同的HRT方案对MD的影响〔14〕。

2000年Sterns等〔15〕研究发现，年龄<55岁的绝经后妇女MD与是否进行HRT无明显联系，MD多保持在绝经前或HRT开始时的水平；但≥55岁采用HRT的绝经后妇女MD明显高于未进行HRT者。认为任何HRT的不良反应均依赖乳腺上皮的接受性，基础MD与HRT开始时的密度改变可作为激素效应和乳腺危险的预测因子。

采用HRT连续治疗的妇女所出现的MD增高会持续存在，如中断HRT可发生逆转，至少是部分逆转。HRT与MD增高存在相关性，采用HRT的妇女与未进行HRT的妇女相比，在2次乳腺X线筛查间隔期MD增高的相对危险性达2.57，近期进行HRT者较曾经HRT者MD增高明显，较未进行HRT的妇女，MD会有所增加(OR：1.19；95% CI：0.9～1.5)〔16〕。中断HRT的妇女所出现的MD降低程度是未进行HRT妇女的1.81倍。继续进行HRT的妇女较未进行HRT者更易出现MD增高。

表1　不同 HT方案对乳腺密度的影响 〔14〕

1)除Brisson和Cuzick使用目测MD外，其他研究者均使用计算机辅助测量。P值表示治疗组与安慰剂相比，但Freedman的研究P值表示雌激素与其他治疗组比较，Eilertsen的研究P值表示雌激素+NETA-低剂量组与其它治疗组比较;2)CEE结合雌激素;3)使用了三种孕激素：周期性醋酸甲羟孕酮(cyclicmedroxyprogesteroneacetate)，连续性醋酸甲羟孕酮(continuousmedroxyprogesteroneacetate)，微粉化孕酮(micronizedprogesterone)，三者结果相似;4)medroxyprogesteroneacetate，醋酸甲羟孕酮;5)2组中的研究对象均连续口服雌激素+NETA;5)随访与基线之间的比较，P值表示与中位数比较;6)NETA：醋酸炔诺酮

3MD与乳腺癌

乳腺X线摄影提示MD是乳腺癌的重要危险因素，目前学者认为随着MD的升高，患乳腺癌的危险性逐步上升。关于MD定量分析研究显示调整乳腺癌其他危险因素后，发现乳腺实质越致密，乳腺癌的危险度越高。致密型乳腺(>75%)妇女患乳腺癌的危险性为非致密型乳腺妇女(<10%)的4～5倍〔17〕。同一年龄组人群中随着MD的增高，乳腺癌的危险性也增大〔18〕；有研究〔19〕显示，在同一年龄组中高密度乳腺(>75%)的妇女患癌风险是低密度者的2～6倍。Wolfe分型显示MD是DY型妇女乳腺癌的发生率是N1型妇女的3.98倍(95%CI：2.53～6.27)；也有研究显示为2.42倍(95%CI：1.98～2.97)；BI-RADS4型(MD≥75%)的妇女乳腺癌的发生率是BI-RADS1型(MD<25%)妇女的4.08倍(95%CI：2.96～5.63)，是MD<5%妇女的4.64倍〔18〕。Boyd等〔20〕发现16%的乳腺癌患者和26%年龄<56岁的乳腺癌患者MD均>50%。也有研究认为血循环中的E2和MD是绝经后妇女乳腺癌风险的独立危险因素〔21〕。

4HRT与乳腺癌

研究发现内源性激素在乳腺癌发病中发挥重要的作用。雌激素刺激乳腺导管增生、孕激素刺激乳腺腺泡增生。尽管乳腺组织增生本身并不一定意味着引发DNA突变，但细胞增殖的刺激极有可能增加DNA复制，这时DNA甚至尚未来得及修复而进行复制，又可能作为辅助因子，启动和促发乳腺癌。绝经前女性内源性雌激素水平的波动及持续高水平状态，会引起乳腺腺体细胞增生，继而引起乳腺疾病。绝经后女性体内雌激素水平降低，其对乳腺腺体的刺激作用减小，发生乳腺癌的危险性降低。也有研究〔22〕发现，乳腺癌的危险性与持久的血液高雌激素水平之间存在相关性，雌激素的长期暴露是乳腺癌重要的确定危险因素。雌激素能够降低脂质过氧化作用，有些雌激素代谢产物本身就可能是一种致癌物质，如儿茶酚雌激素(雌酮和E2的代谢产物)可以直接结合腺嘌呤和鸟嘌呤，使其从DNA片段上脱离，从而导致基因改变，引发癌症〔23〕。长期接受雌孕激素联合治疗的妇女终末导管小叶细胞的增殖率显著增加。流行病学研究已表明雌孕激素联合治疗对乳腺的危险性高于单用雌激素〔24〕，人类和动物模型试验亦证明乳腺组织暴露在雌孕激素联合制剂中促使乳腺上皮细胞增生较单雌激素更为明显〔25〕。与HRT有关的MD增加的危险在于细胞增生，MD被认为可以反映上皮细胞和间质的增生程度。

早在1976年雌激素与乳腺癌风险的关系就已受到关注，美国妇女健康研究(WHIs)的结果导致广大妇女在一段时间内不敢使用雌激素制剂。临床试验发现采用雌孕激素联合治疗组的妇女较安慰剂组发生乳腺癌的风险显著增加，当停用激素制剂时乳腺癌风险正常化。1996～2001年，英国百万妇女研究(MWS)对50～64岁的1，084，110名英国接受HRT的妇女进行随访，结果显示，与从未使用性激素者相比，正在进行HRT的妇女乳腺癌的发生与死亡相对危险度(RR)分别为1.66和1.22。单用雌激素治疗的妇女发生乳腺癌的RR为1.30，联合使用雌孕激素的妇女RR为1.88，使用替勃龙的妇女RR为1.45。并且RR值随使用年限的增加呈上升趋势，与从未采用HRT的妇女相比，使用HRT>10年者，单用雌激素的妇女RR为1.37，采用雌孕激素联合治疗的妇女RR为2.31。1996～2002年对45～64岁的31，451例挪威绝经后妇女的队列研究显示与未使用HRT的妇女相比，近期使用雌激素发生乳腺癌的RR为2.1(95%CI：1.7～2.7)；采用雌孕激素联合治疗>5年的妇女RR为2.8(95% CI：2.0～4.0)〔26〕。对按年龄匹配的46～63岁589例妇女进行巢式队列研究，26%的妇女进行HRT，平均使用年限为10年。研究结果发现近期采用HRT者发生乳腺癌的风险较未采用HRT者高，比值比(OR)为2.1(95% CI：1.5～3.0)。对不同欧洲国家的绝经后乳腺癌妇女的一项前瞻性队列调查显示近期使用雌激素和雌孕激素联合治疗者患乳腺癌的RR分别为1.42和1.77〔27〕。几个国家的研究显示随着HRT使用率的下降，乳腺癌的发生率也随之下降〔28〕。

HRT与乳腺癌风险的强弱因HRT方案、给药方式(经皮或口服)和使用时长的不同而变化〔29〕。采用雌孕激素联合HRT者患乳腺癌的风险增高(RR：1.38；95% CI：1.27～1.49)；雌孕激素联合连续(RR：1.29；95% CI：1.07～1.56)和序贯(RR 1.33；95% CI 1.21～1.46)HRT者患乳腺癌的风险均增加〔30〕。有研究显示口服环戍醚乙炔雌二醇(CEE)和孕激素无论序贯还是联合均导致乳腺癌的风险增加30%〔31〕，主要与HRT中的孕激素有关。单用雌激素(RR：0.97；95% CI：0.86～1.09)或经皮HRT(RR：1.08；95% CI：0.81～1.43)未改变妇女患乳腺癌的风险。单用孕激素未增加妇女患乳腺癌的风险，推断雌孕激素联合治疗中孕激素可能会增强雌激素对乳腺增生的影响。有些孕激素可增加乳腺癌风险，而有些孕激素、天然孕激素及其衍生物，可能不增加乳腺癌风险。孕激素可分为C-21孕激素〔包括天然黄体酮、二氢孕酮(hydroprogesterone)、合成二氢孕酮 (synthetichydroprogesterone)和醋酸甲羟孕酮(MPA)〕和C-19孕激素〔包括炔诺酮(norethisterone)和左炔诺孕酮(levonorgestrel)〕。研究发现雌孕激素联合HRT中C-19孕激素发生乳腺癌的风险较C-21低。有一项研究显示子宫切除妇女仅补充CEE，0.625mg/d，随访7.1年，浸润性乳腺癌发生率较安慰剂组低，但无统计学意义。CEE联合MPA治疗5.6年，浸润性乳腺癌发生率将增高〔32〕。替勃龙在阴道、骨和脑组织可发挥雌激素效应，但在乳腺及子宫内膜无雌激素活性。体外实验发现替勃龙可以促进乳腺癌细胞凋亡和抑制其增殖〔33〕，使用替勃龙的绝经后妇女未增加乳腺癌风险(RR：0.86；95% CI：0.65～1.13)。2002年WHIs的调查表明长期进行HRT(5年以上)的妇女患乳腺癌的危险性有所增加，乳腺癌的发生率增加26%，RR为1.26〔34〕。妇女使用E2或替勃龙不会引起乳腺癌风险增加〔35〕。以上文献回顾分析提示联合使用雌孕激素比单用雌激素及替勃龙增加了乳腺癌的发病，特别是年龄>55岁、应用激素>5年者更应引起重视。最新资料2011版国际绝经协会(IMS)指南阐述〔36〕：与HRT有关的可能增加的乳腺癌风险其实很小，<0.1%/年，小于由生活方式因素如肥胖，酗酒和缺乏锻炼所带来的风险。使用雌孕激素疗法5年以上者，每年每10 000人中新增乳腺癌患者8例。WHIs的随机对照数据显示，在初次使用HRT的患者中5～7年内不会增加乳腺癌风险。来自于WHIs的数据和护士健康研究建议：分别给予长期的单一雌激素治疗7年或15年，不会增加北美女性的乳腺癌风险。最近的欧洲观察性研究也提示HRT5年后乳腺癌风险会增加。总之，应理性看待HRT与乳腺癌的关系，引导妇女关注肥胖，酗酒等生活方式危险因素，它们所带来的风险远远大于HRT的可能风险。也有证据表明雌孕激素联合治疗造成乳腺癌风险增高可能是因为之前的癌细胞太小以至于无法用影像技术和临床检查发现。如果没有激素的刺激，这些小的癌细胞就不会进一步发展。

综上所述，MD增加与乳腺癌发生的危险性密切相关。正常生理条件下，随着年龄的增长，MD下降，但使用HRT者MD下降不明显，反而有些HRT药物会导致MD升高，降低了乳腺X线摄影筛查乳腺癌的敏感性及特异性，影响影像科医生对乳腺病变的正确诊断。因此，有关MD的监控应作为HRT妇女管理方案的重要部分，对接受HRT治疗的妇女的MD应进行持续监测，对有高危因素的HRT者应保持高度警惕性，采用多种手段加强监测，确保采用HRT的妇女获益最大。

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〔2014-09-10修回〕

(编辑袁左鸣)