胱抑素C对急性肾损伤早期诊断价值及与临床预后的关系

胱抑素C对急性肾损伤早期诊断价值及与临床预后的关系

杨欣悦钱传云1

(云南省第一人民医院ICU科，云南昆明650032)

摘要〔〕目的探讨血清胱抑素C(CysC)水平变化在早期诊断急性肾损伤(AKI)的价值以及与AKI预后的关系。方法收集入住ICU的198例危重患者，分为观察组和对照组，其中观察组为发生AKI的42例患者，对照组为未发生AKI的156例患者。以入住ICU第1个24 h为起点，观察至患者在ICU死亡或转出ICU为观察终点。所有患者每天早晨采血做血CysC和血肌酐(Scr)检查。采用Cockroft-Gault equation公式估计肾小球滤过率(GFR)。AKI运用RIFLE分期标准进行诊断。分析不同分期标准的AKI患者CysC与Scr，血CysC与肾小球滤过率，Scr与肾小球滤过率的相关关系，CysC与AKI患者预后关系。结果198例ICU患者中，42例发生AKI，发生率21.2%，其中R标准9例，I标准8例，F标准25例；156例非AKI为对照组。AKI患者的CysC较非AKI显著升高。AKI患者的CysC与Scr，CysC-1与GFR成显著线性正相关。按照CysC和Scr分别诊断AKI，不同程度AKI诊断中位时间是R标准的中位时间为2.5 d和3 d(P<0.05)，I标准的中位时间为3.5 d和5 d(P<0.05)，F标准的中位时间为5 d和6 d(P<0.05)；当以Scr升高≥150%作为AKI诊断标准时，ROC分析显示曲线下面积(AUC)为0.978(95%可信区间O.960～1.006)，血清CysC在AKI诊断上准确性高；AKI病人血清CysC水平较对照组患者明显升高(P<0.01)；在AKI的不同分期标准中，血清CysC与Scr、(CysC)-1与GFR呈显著线性正相关(P<0.01)；Logistic回归分析显示血清CysC和Scr与AKI患者死亡率无关(P>0.05)；ROC分析表明CysC和Scr不能预测AKI病人的死亡和存活情况(P>0.05)。结论CysC在AKI的诊断时间上较Scr早，可作为AKI早期检测指标，CysC升高与AKI的严重程度紧密相关，Cys C与AKI患者的预后无关，不能预测患者预后情况。

关键词〔〕急性肾损伤；胱抑素C

中图分类号〔〕R6〔

通讯作者：钱传云(1961-)，男 ，博士，主任医师，主要从事多脏器功能障碍方面的研究。

1昆明医科大学第一附属医院急救医学部急诊科

第一作者：杨欣悦(1970-)，女,硕士，主治医师，主要从事ICU耐药菌监测方面的研究。

目前临床上常用血尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、肌酐清除率(Ccr)反映肾小球滤过功能诊断急性肾损伤(AKI)，具有一定的局限性〔1,2〕。现行的根据Scr和尿量指标作为诊断AKI的标准，不能早期诊断，也不能提供早期治疗依据〔3〕。胱抑素C(CysC)属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂，由体内有核细胞恒定产生，其在人体组织中表达稳定，通过肾小球滤过，肾小管上皮细胞不分泌也不重吸收，是反映肾小球滤过功能的理想指标〔4〕。肾小球滤过率(GFR)低、血CysC浓度高，血CysC浓度可反映危重症患者AKI的严重程度。有研究还发现CysC和GFR呈负相关〔5〕。本研究通过探讨CysC在AKI的早期诊断价值及与AKI预后的关系，为早期诊断及治疗AKI提供临床依据。

1资料与方法

1.1对象收集我院2011年9～12月ICU的198例危重患者，排除慢性肾脏病者。年龄60～79〔平均(64.6±13.7)〕岁，以患者入住ICU第1个24 h为起点，观察至患者在ICU死亡或病情好转转出ICU为观察终点。42例AKI患者，其中R标准9例，I标准8例，F标准25例；156例肾功能正常者为对照组，每例病人抽血5 ml/d，做生化检查，CysC和Scr检查。

1.2AKI的诊断及分期AKI按急性透析质量倡议(ADQI)的RIFLE分级标准进行诊断〔3〕，R标准：Scr升高≥150%，I标准：Scr升高≥200%，F标准：Scr升高≥300%或Scr≥355 μmol/L，L标准：肾功能丧失持续4 w以上；E标准：终末期肾脏病，肾功能丧失持续3个月以上。同时AKI也按CysC升高≥50%、CysC升高≥100%和CysC升高≥200%基础值的标准进行诊断。分别以每例病人入院第1天的血肌酐和CysC水平作为基线资料；在随后的追踪期间，以血肌酐升高达到基础值的≥50%、≥100%和≥200%的第一天分别作为以Scr为基础的诊断AKI的R标准、Ⅰ标准和F标准的时间。同理，以CysC升高达到基础值的≥50%、≥100%和≥200%的第一天分别作为以CysC为基础的诊断AKI的R标准、I标准和F标准的时间。在所有危重病人AKI的发病率统计中，以AKI最严重的阶段诊断AKI病人。采用酶法测定血肌酐， CysC采用颗粒增强透射免疫比浊法检测，GFR估计，Coekroft-Gault equation=(140-年龄)×Wt×0.85(女性)/72×Scr。

1.3统计学分析应用SPSS19.0软件进行t检验、χ2检验。采用Pearson相关关系和一元线形回归分析、ROC曲线分析。应用ROC曲线和Logisitic回归分析。

2结果

2.1危重患者AKI发生率198例患者中，其中42例(21.2%)发生AKI，其中R标准9例(21.4%)，I标准8例(19.0%)，F标准25例(59.5%)；死亡9例(21.4%)，存活33例(78.6%)。9例R标准、8例I标准、25例F标准的AKI病人，其血CysC、血Scr分别为(1.56±0.21)mg/L、(154.71±21.36)μmol/L,(2.42±0.24)mg/L、(182.29±25.41)μmol/L,(3.94±1.07)mg/L、(345.21±128.14)μmol/L。

2.2AKI患者的Scr、CysC的变化42例AKI病人，Scr和Cys C〔(63.59±19.39)μmol/L,(0.82±0.28)mg/L〕均较非AKI病人〔(207.16±139.27)μmol/L,(2.83±1.47)mg/L〕显著升高(P<0.01)。

2.3不同AKI分期标准的患者中血CysC与Scr、GFR的相关关系17例AKI R、I标准患者与25例F标准患者，其血CysC和Scr呈明显线性关系(r1=0.623，r2=0.683，均P<0.01)，CysC-1与估算的GFR呈显著线性关系(r1=0.697，r2=0.786，均P<0.01)。见图1～图4。

图1　R、I标准CysC与 Scr的相关关系

图2　R、I标准CysC-1与 GFR相关关系

图3　F标准CysC与 血肌酐的相关关系

图4　FLE标准CysC-1与 GFR相关关系

2.4CysC在AKI早期预测作用分别以42例AKI病人入住ICU的Scr和CysC作为基线资料，按照AKI的RIFLE分期标准，其中9例达到R标准，8例达到I标准，25例达到F标准。CysC和Scr分别诊断R标准的中位时间为2.5 d(1～4 d)和3 d(1～7 d)，CysC和Scr分别诊断I标准的中位时间为3.5 d(1～14 d)和5 d(2～11 d)，CysC和Scr分别诊断F标准的中位时间为5 d(2～23 d)和6天(5～23 d)，两者的差异均有统计学意义(均P<0.05)。CysC在AKI诊断中的价值按照RIFLE诊断标准，以Scr升高150%作为AKI的诊断标准时，由ROC分析可看出CysC在AKI诊断中曲线下面积为0.978，当分界点为1.41时敏感性为91.5%，特异性为95.3%。见图5。

按照ROC分析曲线当以血CysC预测AKI病人死亡情况时曲线下面积0.720，95%CI(0.592～0.848)(P>0.05)；Scr曲线下面积接近0.500，95%CI(0.345～0.655)(P>0.05)，说明用CysC和Scr预测AKI患者死亡情况效果差。把AKI患者CysC、Scr、年龄放入回归方程进行Logistic回归，分析证实CysC与AKI病人ICU 28 d死亡率无关。见图6。

图5　CysC在AKI诊断中的ROC曲线

图6　CysC和Scr在AKI死亡预测中的ROC曲线

3讨论

近年来AKI在ICU重症患者中的发生率呈逐渐上升趋势。研究发现AKI在重症患者中的发生率为10%～60%〔6〕，是影响重症患者病死率的疾病之一。另外AKI患者死亡率高达65%〔7〕，有15%的AKI患者离开ICU时仍存在肾功能损害，AKI患者合并肾外器官衰竭数目越多，病死率越高。以往诊断AKI的方法是测定Scr和BUN，但Scr值在AKI时并不能真实反映肾功能，血(肌酐、尿素氮)和尿(管型、滤过钠排泄分数)标志物对AKI的早期诊断缺乏敏感性与特异性，治疗延迟，临床疗效差〔6〕。 AKI的治疗和预后需要早期检测生物标志物，这对降低病死率具有重大临床意义。

CysC是1984年从血清中分离出来的一种新型的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，相对分子质量为13 559，含有120个氨基酸残基，无组织特异性，是一种非糖基化的椭圆形小分子蛋白〔2〕，目前该分子的检测方法已趋成熟，能以较为统一的数值进行比较。它在检测中具有以下几个优点：如不被肾小管上皮细胞重吸收入血和分泌，可自由通过肾小球基底膜，通过肾小球滤过〔8〕，CysC产生率恒定对检测结果影响很小，肾脏是惟一清除循环中CysC的器官，CysC浓度主要决定于GFR，成为评价GFR的指标。此外，常规的标本储存条件，标本的冻融，AKI的病因对于CysC的检测影响不大〔9〕。因此，CysC是针对AKI早期比Scr更准确、敏感地反映肾功能的变化指标，其评价肾小球滤过功能诊断效能优于Scr。

本研究结果说明运用CysC诊断AKI的准确性高。CysC能敏感反映GFR，并认为CysC能作为AKI的诊断方法。ROC曲线分析进一步证实CysC比肌酐更准确、敏感反映GFR。在本研究中CysC可以反映肾功能急剧变化，可作为AKI的诊断指标。在AKI的诊断中，CysC比Scr更敏感反映GFR在短时间内轻至中度损伤，能较Scr更早检测AKI〔10,11〕。

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〔2013-12-17修回〕

(编辑袁左鸣)