阿尔茨海默病与血管性痴呆的血管危险因素及相关基因的对比分析

庞国防　吕泽平※　胡才友　杨　泽

卫生部公益性研究基金(201302008)；国家科技部十二五支撑计划项目(2012BAI10B01)

阿尔茨海默病与血管性痴呆的血管危险因素及相关基因的对比分析

庞国防1吕泽平1※胡才友1杨泽2

卫生部公益性研究基金(201302008)；国家科技部十二五支撑计划项目(2012BAI10B01)

【摘要】目的探讨阿尔茨海默病(AD)与血管性痴呆(VD)的血管危险因素及相关基因的多态性。方法对比分析104例AD患者，85例VD患者及130例正常对照组的血管危险因子和载脂蛋白E(ApoE)基因、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性。结果①VD组患者高血压、糖尿病、高低密度脂蛋白(LDL)血症发生率高于AD组(P<0.05)；AD组患者高血压、糖尿病发生率高于对照组(P<0.05)； VD组患者高血压、糖尿病、高LDL、高Hcy发生率高于对照组(P<0.05)。②AD组、VD组与对照组ApoE基因型构成及等位基因频率比较差异有统计学意义(P<0.01)。③AD组、VD组与对照组MTHFR基因型构成及等位基因频率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论高血压、糖尿病、高低密度脂蛋白血症、高Hcy与VD发病关系密切，高血压、糖尿病与AD发病也相关；ApoEε4基因型不仅是AD发生的危险因素，也是VD发生的危险因素；MTHFR的基因多态与AD、VD发生无明显相关性。

【关键词】阿尔茨海默病血管性痴呆血管危险因素载脂蛋白E(ApoE)基因亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因

在老年期痴呆中最常见的类型是阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD ) 和血管性痴呆(vascular dementia, VD ) 。有研究表明，大部分老年AD患者脑内存在微血管病变，但缺乏两者相关的直接证据[1]。近年来,学者通过候选基因、全基因组扫描以及家系研究等途径发现可能有多种基因如炎症因子、心血管危险因子相关基因等与AD发病有关[2]。笔者前期研究也证实了广西AD和VD患者携带ApoEε4等位基因比例均明显高于正常人[3]。我们认为ApoE基因多态性在脑变性疾病和血管性疾病相关病因学中可能只是其中一个因素, ApoE基因多态性与痴呆及其他疾病的关系还需要进一步研究，包括ApoE在内的多个心血管危险因子的共同作用可能在AD、VD的发生发展中起重要作用。我们拟通过分析血管危险因素及一些相关基因与AD及VD患者的关系来探讨它们之间的相关性。

1.材料与方法

1.1材料2006年5月至2013年12月我院收治AD患者104例(AD组)和VD患者85例(VD组)，均为汉族。AD患者和VD患者均符合美国神经病学、语言机能障碍和卒中研究所以及AD和相关疾病协会及美国精神障碍诊断和统计手册第四版的临床诊断标准。AD组男性55例，女性49例，年龄65～79岁，平均年龄72.8±9.5岁；病程2.1～8.0，平均4.2±1.4年；无家族史。VD组男性50例，女性35例；年龄57～89岁，平均年龄73.9±8.9岁； 病程1.5～6.3，平均4.2±1.3年；无家族史。对照组130例，均为在我院体检健康人，其中男性69例，女性61例；年龄57～89岁，平均年龄73.9±8.9岁。三组性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法记录三组年龄、职业、性别、教育程度，所有患者均在入组后检测血压、空腹及餐后血糖(BS)、低密度脂蛋白(LDL)、同型半胱氨酸(Hcy)，根据人民卫生出版社第八版内科学诊断标准判断是否存在以下血管危险因素(高血压、糖尿病、高LDL血症、高同型半胱氨酸血症)。同时检测三组心血管危险性基因多态性，包括ApoE基因、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性。

1.3统计学分析采用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析,计数资料的比较采用χ2检验，两两比较采用Scheffe法，以P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1三组血管危险因素的比较VD组患者高血压、糖尿病、高LDL发生率高于AD组(P<0.05)，见表1；AD组患者高血压、糖尿病发生率高于对照组(P<0.05)，见表2； VD组患者高血压、糖尿病、高LDL、高Hcy发生率高于对照组(P<0.05)，见表3。

表1　AD组与VD组的血管危险因素比较

表2　AD组与对照组的血管危险因素比较

表3　VD组与对照组的血管危险因素比较

2.2三组ApoE基因型及等位基因比较AD组与对照组ApoE基因型构成比较差异有统计学意义(χ2=11.217，P=0.001)，等位基因频率比较差异有统计学意义(χ2=13.178，P=0.000)；VD组与对照组ApoE基因型构成比较差异有统计学意义(χ2=9.154，P=0.002)，等位基因频率比较差异有统计学意义(χ2=11.742，P=0.001)，见表4、表5。

2.3三组MTHFR基因型和等位基因频率比较 AD组与对照组MTHFR基因型构成比较差异无统计学意义(χ2=1.067，P=0.302)，等位基因频率比较差异无统计学意义(χ2=1.744，P=0.187)，VD组与对照组MTHFR基因型构成比较差异无统计学意义(χ2=1.003，P=0.317)，等位基因频率比较差异无统计学意义(χ2=2.276，P=0.131)，见表6。

表4　三组ApoE基因型比较(n,%)

表5　三组ApoE等位基因频率比较(n,%)

表6　MTHFR基因型和等位基因频率比较(n,%)

3.讨论

有研究认为各种血管性危险因素如高血压、低血压和糖尿病等引发缺血性、低灌注性和出血性脑损害，都能促进脑组织变性进而导致认知功能损害、认知缺失和痴呆发生；血管性危险因素不仅与认知损害和血管性痴呆有关，也参与AD的发生和发展，与AD有关的多种危险因素均含有降低脑灌注的物质[4，5]。

本文结果显示，AD组、VD组ApoEε4等位基因频率明显高于对照组(P<0.05)。这说明ApoEε4等位基因不仅是AD的相关基因，也可能是VD的危险因素。研究报道， 可溶性Aβ与载脂蛋白ApoE4有相互作用，在转基因鼠研究中发现不同的ApoE异构体对Aβ的影响不同，引起Aβ的代谢过程发生了改变。 表达的人源Aβ比鼠源Aβ更容易形成明显Aβ的沉积。遗传基因与血管性痴呆的关系尚在研究当中。目前研究比较明确的是可导致血管平滑肌细胞变性的CADASIL/ Notch3基因变异。近来，国外研究发现ApoE e4等位基因为VD的危险因素，ApoE e4可增高血浆总胆固醇和低密度脂蛋白水平，增加了VaD发病危险。

本文结果显示， VD组患者高血压、糖尿病、高LDL发生率高于AD组，说明高血压、糖尿病、高LDL与VD的关系可能更密切，符合VD患者血管因素是其发病主要原因的特点，这可能与这些血管危险因素导致脑血管意外发生的概率更高有关。AD组患者高血压、糖尿病发生率及VD组患者高血压、糖尿病、高LDL、高Hcy发生率均高于对照组，说明这些血管危险因素与AD、VD均有密切关系，提示AD的病因不单纯是神经变性，血管因素可能在其中起了重要作用。有研究认为血压升高与神经炎性斑块(NP)及神经元纤维缠结(NFT)有关[6]， 说明血管因素可能促进了神经变性的发生发展。

研究表明血浆高同型半胱氨酸(tHcy)水平是痴呆(包括AD和VaD)以及血管病的独立危险因素，高tHcy水平与缺血性心、脑血管疾病相关。高tHcy水平与其调节代谢酶的编码基因突变有关，如N5、Nl0-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因第4外显子的C677T变异，与AD、VaD的发病风险关联。MTHFR基因多态性调控MTHFR的酶活力及功能，影响血Hcy水平，进而与动脉粥样硬化有关。已知MTHFR等代谢酶调节半胱氨酸的代谢，MTHFR基因C677T变异等位基因可使酶活性下降，导致半胱氨酸升高。Nishiyama等[7]研究结果显示，MTHFR的基因多态性可能参与AD的发展，并可能与ApoE基因存在协同作用。但本文三组MTHFR基因型构成比及等位基因频率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。考虑Nishiyama等的研究对象是60岁及以上日本老年人，可能是因为研究对象的差异，产生不同的研究结果。

综上所述，高血压、糖尿病、高低密度脂蛋白血症、高Hcy与VD发病关系密切，高血压、糖尿病与AD发病也相关；ApoEε4基因型不仅是AD发生的危险因素，也是VD发生的危险因素；MTHFR的基因多态与AD、VD发生无明显相关性。

参考文献

1Honjo K,Black SE,Verhoeff NP.Alzheimer’s disease,cerebrovascular disease,and the β-amyloid cascade[J].Canadian Journal of Neurological Sciences, 2012，39(6)：712-728.

2吴亚宁, 张俊武, 张振馨, 等.中国人群中载脂蛋白E等位基因型与阿尔茨海默病的相关性分析[J].中国医学科学院学报, 2001, 23(5): 450-454.

3江文宇, 吕泽平, 覃莲，等.载脂蛋白E基因多态性与Alzheimer病和血管性痴呆的关系[J].临床神经病学杂志,2010，23(6)：408-410.

4Breteler MM.Vascular risk factors for Alzheimer’s disease: an epidemiologic perspective[J].Neurobiol Aging, 2000, 21(2): 153-160.

5De la Torre JC.Alzheimer’s disease as a vascular disorder: nosological evidence[J].Strok,2002, 33(4)：1152-1162.

6Petrovitch H, White LR, Izmirilian G, et al.Midlife blood pressure and neuritic plaques, neurofibrillary tangles, and brain weight at death: the HAAS.Honolulu-Asia aging study[J].Neurobiol Aging, 2000, 21(1): 57-62.

7Nishiyama M, Kato Y, Hashimoto M, et al.Apolipoprotein E, methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) mutation and the risk of senile dementia--an epidemiological study using the polymerase chain reaction (PCR) method[J].J Epidemiol, 2000, 10(3): 163-172.

作者单位：1.广西壮族自治区江滨医院神经内科5300212.北京医院北京老年医学研究所100730

基金项目：广西科技攻关项目(桂科攻0719006-2-3)；国家自然科学基金(81061120527，81370445，81472408, 81400790)；

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2015.04.006

收稿日期：2015-6-20

Study of cardiovascular risk factors in alzheimer dementia and vascular dementia(PANGGuofang1,LVZeping1,HUCaiyou1,YangZe2.1.Departmentofneurology,Jiangbinhospital,Nanning530021,China.2.Keylaboratoryofgeriatrics,BeijinghospitalandBeijinginstituteofgeriatrics,Ministryofhealth，Beijing100730,PRChina.)Correspondingauthor:LVZeping.

【Abstract】ObjectivesThe aim of this study was to investigate the cardiovascular risk factors in patients who were diagnosed with Alzheimer Dementia(AD) and Vascular Dementia(VD). MethodsA total of 319 people were enrolled,with 104 AD patients, 85 VD patients and 130 normal control people.We studied the association of cardiovascular risk factors and gene polymorphism in these groups. Results①The incidence of hypertension，diabetes，hyperlipidemia were significantly different between AD group and VD group.The incidence of hypertension，diabetes，hyperlipidemia,hypotension and hyperhomocystinemia(HHcy) in AD group and VD group were significantly different compared to the control group.②The ApoE genetype and allele frequency were significantly different among AD group,VD group and the control group,especially inε4 (P<0.05).③There were no difference among AD group,VD group and the control group in the MTHFR polymorphism (P>0.05). ConclusionsOur study showed that hypertension，diabetes，hyperlipidemia may play a role in VD.ApoEε4 was one risk factor in both VD and AD, and the MTHFR polymorphism had no obvious correlation between VD and AD.

【Key words】Alzheimer Dementia, Vascular Dementia, cardiovascular risk factor, ApoE genetype, MTHFR genetype

※为通讯作者