肠促胰素类降糖药物的低血糖风险

周欢欢 陈玉凤 徐书杭 刘林 刘超 楼青青

·综述·

胰高血糖素样肽专题

肠促胰素类降糖药物的低血糖风险

周欢欢 陈玉凤 徐书杭 刘林 刘超 楼青青

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂是两类新型的肠促胰素类降糖药物。普遍认为，GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂具有不明显增加低血糖发生风险的优点。然而，这两类药物单用仍可导致低血糖发生，与不同药物联合治疗，该风险可不同程度地增加，尤其与磺脲类药物联用时。临床医师应了解GLP-1类似物和DPP-4抑制剂的低血糖风险，为2型糖尿病患者制定更合理、安全和有效的治疗方案。

2型糖尿病；肠促胰素；低血糖

糖尿病已成为当今社会危害公众健康的主要杀手之一。在中国成年人中，糖尿病患病率高达11.6%[1]。在治疗糖尿病过程中发生的低血糖是血糖达标的主要障碍，可导致患者不适甚至生命危险，应引起特别注意和重视。降糖药物的选择和使用不当是低血糖发生的常见原因之一，其中胰岛素低血糖发生风险高达51.13%，磺脲类低血糖风险为0.7%～75%，而非磺脲类胰岛素促泌剂低血糖的发生率较磺脲类低[2-4]。作为治疗糖尿病的一类新药物，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂等肠促胰素类药物已在临床应用，其低血糖风险也一直很受关注。2013年《中国2型糖尿病防治指南》指出，GLP-1受体激动剂及DPP-4抑制剂单药使用时不增加低血糖的发生风险[5]。但一直以来的研究表明，GLP-1类似物与DPP-4抑制剂单用或与其他降糖药物联用治疗时，仍然存在不同程度的低血糖风险。

1 肠促胰素类降糖药物

GLP-1是人胰高血糖素原基因编码而后经修饰的具有30个氨基酸的肠肽类激素，由大肠和小肠黏膜L细胞分泌，是肠促胰岛素中发挥重要生理功能的一种肽类激素。它通过与广泛分布于全身多种器官和组织的GLP-1受体结合，呈葡萄糖依赖性促胰岛素分泌，并抑制胰高血糖素分泌、增加饱腹感、延缓胃排空时间、抑制胰岛β细胞凋亡和促进其增殖，从而可降低餐后血糖，并使之维持在恒定水平[6]。DPP-4是体内降解GLP-1并使其失活的关键酶之一。DPP-4广泛存在于血浆、胃肠道、肾脏、淋巴结和结缔组织等体内组织中，其中肾脏最多。DPP-4抑制剂可使DPP-4失活，进而生理性地升高活性GLP-1水平、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽的循环水平，调节胰岛素和胰高血糖素的分泌[7]。在低血糖状态下保存胰高血糖素的反调节机制，使其低血糖发生率低。目前，已上市或进入临床研究的DPP-4抑制剂有西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)和利格列汀(linagliptin)。目前已在临床应用的GLP-1类似物有艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(linaglutide)等。

2 GLP-1受体激动剂的低血糖风险

2.1 艾塞那肽 Moretto等[8]将232例2型糖尿病(T2DM)患者随机分为单用艾塞那肽5、10 μg组和安慰剂组，观察24周后发现，各组低血糖风险分别是5%、4%和1%，艾塞那肽组高于安慰剂组。美国一项研究针对336例单用二甲双胍血糖控制不良的肥胖T2DM患者，加用5、10 μg艾塞那肽，30周后各组低血糖风险分别是4.5%、5.3%，与安慰剂+二甲双胍组(5.3%)接近[9]。同样，在艾塞那肽联合噻唑烷二酮(TZDs)+二甲双胍时，低血糖风险是4%，高于安慰剂+TZDs+二甲双胍组(2%)[10]。以上结果表明艾塞那肽在单药治疗、联合二甲双胍或TZDs治疗时的低血糖风险均高于安慰剂组。为进一步观察艾塞那肽的低血糖风险，Buse等[11]对单用磺脲类血糖控制不佳的T2DM患者，加用5、10 μg艾塞那肽，30周后各组的低血糖风险分别是14%、36%，显著高于安慰剂+磺脲类组(3%)。这一结果表明，在与磺脲类药物联合治疗时，艾塞那肽的低血糖风险显著增加。Kendall等[12]对733例使用磺脲类联合二甲双胍血糖控制不佳的肥胖T2DM患者，加用艾塞那肽5、10 μg，同时，磺脲类剂量逐渐增至最大，各组低血糖风险分别是19%、28%，均显著高于安慰剂+磺脲类+二甲双胍组(13%)，在5 μg艾塞那肽组有1例重度低血糖发生，进一步证实，低血糖发生率增加可能与磺脲类的剂量相关。

2.2 利拉鲁肽 临床已有研究证明，利拉鲁肽和艾塞那肽一样，在与磺脲类联用时，低血糖风险增加[13]。Buse等[14]的研究证实了这一观点。该研究为期26周，未接受磺脲类治疗的患者，随机分组接受利拉鲁肽、艾塞那肽单药治疗，各组低血糖风险分别是3%、4%；接受磺脲类治疗的患者，随机加用利拉鲁肽、艾塞那肽，利拉鲁肽+磺脲类组低血糖风险12%，低于艾塞那肽+磺脲类组的15%(表1)。所以，利拉鲁肽不论是单用还是与磺脲类联用，低血糖风险均低于艾塞那肽。在一项2 953例T2DM患者接受利拉鲁肽治疗的试验中，仅有7例患者发生低血糖，其中6例发生在利拉鲁肽联合磺脲类组[14-15]。因此，与磺脲类联用时，需要适当调整磺脲类药物用量。为进一步研究利拉鲁肽的低血糖风险，Zinman等[16]和 Nauck等[17]的研究先后发现利拉鲁肽与二甲双胍+TZDs联用时，低血糖发生风险分别是7.9%～9.0%和4.1%～5.0%，分别高于安慰剂组的5.1%和2.5%。说明利拉鲁肽与二甲双胍联用时，低血糖风险低；联合TZDs时，低血糖风险略有增高；但二者均高于安慰剂组。

以上研究显示，GLP-1类似物在单药治疗、联合二甲双胍或TZDs治疗时的低血糖风险均高于安慰剂组，其中，艾塞那肽+二甲双胍组的低血糖风险4.3%～5.3%与安慰剂+二甲双胍组(5.3%)结果相近(表1)，所以，GLP-1类似物联合二甲双胍或TZDs时的低血糖风险略有增高。艾塞那肽与磺脲类联合用药时，低血糖风险显著增高，在Zinman等[16]的研究中，利拉鲁肽与磺脲类联合用药时的低血糖风险低于艾塞那肽+磺脲类组；同时，艾塞那肽、利拉鲁肽与磺脲类联合用药时，均有重度低血糖不良事件发生。

3 DPP-4抑制剂的低血糖风险

3.1 西格列汀 西格列汀单用时， 100、200 mg低血糖风险分别是1.2%、0.9%，与安慰剂组(0.9%)相近[18]。Bergenstal等[19]对糖化血红蛋白>8.5%接受稳定剂量二甲双胍治疗的肥胖T2DM患者，随机分组加用100 mg西格列汀、2 mg艾塞那肽、45 mg吡格列酮，西格列汀+二甲双胍+安慰剂组低血糖风险(3%)高于艾塞那肽+二甲双胍+安慰剂组和吡格列酮+二甲双胍+安慰剂组(1%)。由此可见，西格列汀与二甲双胍联用时，低血糖发生风险低，与Nauck等[20]研究结果一致，但仍高于艾塞那肽。Hermansen等[21]进行为期24周的随机安慰剂对照试验，对单用格列美脲或格列美脲联合二甲双胍血糖控制不佳的T2DM患者，加用西格列汀100 mg/d，西格列汀+格列美脲+二甲双胍组低血糖风险(12.2%)明显高于安慰剂+格列美脲+二甲双胍组(1.8%)。这一结果表明，西格列汀与格列美脲联用时，低血糖风险显著增加。

表1 GLP-1受体激动剂低血糖风险(%)

注：GLP-1：胰高血糖素样肽-1；*：艾塞那肽与噻唑烷二酮类±二甲双胍联用时

3.2 维格列汀 维格列汀单用时，没有低血糖风险发生。Pan等[22]研究证实了这一点(表2)。维格列汀与吡格列酮联用时，也几乎没有低血糖风险发生。Garber等[23]对单用匹格列酮血糖控制不良的T2DM患者，加用50、100 mg维格列汀，各组低血糖风险分别是0%、0.6%，均低于安慰剂+吡格列酮组(1.9%，表2)。Ferrannini等[24]对2 789例接受稳定剂量二甲双胍治疗(平均1 898 mg/d)的T2DM患者，随机分组加用50 mg维格列汀、6 mg格列美脲，发现维格列汀+二甲双胍组低血糖风险(1.7%)显著低于格列美脲+二甲双胍组(16.2%，表2)，格列美脲组有10次重度低血糖不良事件发生，两组差异有统计学意义(P<0.01)，由此可见，与二甲双胍联用时，低血糖发生风险低。2014年，Lukashevich等[25]对二甲双胍联合磺脲类血糖控制不佳的T2DM患者，加用500 mg维格列汀，其低血糖风险(5.1%)高于安慰剂+二甲双胍+磺脲类组(1.9%)。这一结果显示，与二甲双胍和磺脲类联用时，低血糖风险略有增高。

3.3 沙格列汀 一项为期4年的双盲、随机、安慰剂对照的研究分为Ⅱ期：为期24周的研究11和为期42个月的研究14，在研究11中，患者随机分组，接受单药沙格列汀2.5、5、10 mg/d，各组低血糖风险分别是1%、1%、0%，与安慰剂低血糖风险(0%)相似[26]。由此可见，沙格列汀单用时，低血糖发生风险很低。同样，与二甲双胍或TZDs联用时，低血糖发生风险低，均与安慰剂组相近(表2)[27-28]。Chacra等[29]的随机试验中，患者随机分组接受沙格列汀2.5、5 mg联合7.5 mg格列本脲，各组沙格列汀+格列本脲组的低血糖风险分别是13.3%、14.6%，均高于10 mg格列本脲组(10.1%)。表明与格列本脲联用时，低血糖风险增加。

3.4 利格列汀 Araki等[30]对接受利格列汀单药5、10 mg治疗的日本T2DM患者研究发现，两组低血糖风险均是0.4%，与使用安慰剂或伏格列波糖组的0.4%相同(表2)。利格列汀与二甲双胍联用时，低血糖风险是0.6%，明显低于安慰剂组(2.8%，表2)[31]。与吡格列酮联用时，低血糖风险1.2%，高于安慰剂+吡格列酮组(0%，表2)[32]。在另一项24周的双盲、安慰剂对照研究中，对二甲双胍联合磺脲类血糖控制不佳的T2DM患者加用利格列汀5 mg，该组低血糖风险16.7%，高于安慰剂+二甲双胍+磺脲类组(10.3%)；利格列汀+二甲双胍+磺脲类组重度低血糖风险2.7%，低于安慰剂组(4.8%)[33]。

表2 DPP-4抑制剂低血糖风险(%)

注：DPP-4：二肽基肽酶-4；*：西格列汀与格列美脲±二甲双胍联用时

以上研究显示，DPP-4抑制剂在单药使用时，联合二甲双胍或TZDs时的低血糖风险与安慰剂相比，结果相近，均在0%～3%之间，可见DPP-4抑制剂联合二甲双胍或联合TZDs时的低血糖风险低。西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀分别与磺脲类联用时，各组的低血糖风险均高于安慰剂+磺脲类组。西格列汀、利格列汀分别与磺脲类联合用药时，有重度低血糖不良事件发生。

综上所述，一次严重的医源性低血糖事件或由此诱发的心血管事件，可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处，甚至可能成为致命因素，故减少低血糖发生具有重要临床意义[34]。熟悉并合理选择降糖药物，是减少低血糖发生的重要方法之一。GLP-1类似物、DPP-4抑制剂单药使用时低血糖风险分别为3%～12%、0%～1.3%，与《中国2型糖尿病防治指南》推荐相一致。与二甲双胍或TZDs联合用药时，GLP-1类似物的低血糖风险为4%～9%，DPP-4抑制剂则为0%～3%；而与磺脲类药物联用时GLP-1类似物与DPP-4抑制剂的低血糖风险显著增加。其中，西格列汀、利格列汀与磺脲类联合用药时有重度低血糖不良事件的发生，需要引起重视。临床医师应了解GLP-1类似物和DPP-4抑制剂的低血糖风险，为T2DM患者制定更合理、安全和有效的治疗方案。

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Hypoglycemicriskofincretinmimetic

ZhouHuanhuan*,ChenYufeng,XuShuhang,LiuLin,LiuChao,LouQingqing.

*TheCollegeofNursing，NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210023,China

LouQingqing,Email:lqq188@yahoo.com

Incretin mimetics including glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists and dipeptidyl peptidase -4 (DPP-4) inhibitors are new types of anti-hyperglycemic drugs. GLP-1 analogues and DPP-4 inhibitors are believed to have a lower risk of hypoglycemia. However, they still cause hypoglycemia, especially when combined with sulfonylureas. Clinicians should be aware of the risk of hypoglycemia of GLP-1 analogues and DPP-4 inhibitors, which can lay the foundation for developing more rational, safe and effective treatments for patients with type 2 diabetes.

Type 2 diabetes mellitus; Incretin; Hypoglycemia

(IntJEndocrinolMetab，2015，35：314-318)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.05.007

210023 南京中医药大学护理学院(周欢欢，陈玉凤)；210028 南京，江苏省中医药研究院，南京中医药大学附属中西医结合医院健康教育科(刘林,楼青青),内分泌代谢病院区(徐书杭，刘超)

楼青青，Email: lqq188@yahoo.com

2015-03-16)