急性早幼粒细胞白血病所致脑梗死1例报道并文献复习

耿 丛 张颖冬 赵红东



急性早幼粒细胞白血病所致脑梗死1例报道并文献复习

耿 丛 张颖冬 赵红东

【摘要】目的 探讨急性早幼粒细胞白血病所致脑梗死患者的发病机制及临床特点。方法 对1例以急性早幼粒细胞白血病为病因的脑梗死患者的诊治过程进行报道，并结合相关文献分析急性早幼粒细胞白血病所致脑梗死的发病机制及临床特点。结果 脑梗死以急性早幼粒细胞白血病作为病因较少见，除了神经功能缺损的表现，还有凝血功能障碍的表现，发病机制包括肿瘤细胞淤积造成血管阻塞、促凝物质的表达增加、凝血级联反应的激活、血浆P－选择素的活性增强等。结论 应提高对以急性早幼粒细胞白血病为病因的脑梗死的认识，详细的病史和辅助检查有助于早期诊治，尤其是缺乏常见危险因素的年轻脑梗死患者，以免延误诊治。

【关键词】脑梗死 急性早幼粒细胞白血病 病因

【DOI】 10．3969／j．issn．1007－0478．2015．05．011

作者单位：210006 南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）神经内科［耿 丛（硕士研究生） 张颖冬（通信作者） 赵红东］

根据TOAST（Trial of Org 10172in Acute Stroke Treatment）病因分型，脑梗死可分为大动脉粥样硬化型、心源性栓塞型、小动脉闭塞型、其他明确病因型（other determined etiology，OTH）和不明原因型等五种亚型［1］。流行病学研究显示［2］，从1990～2012年我国脑梗死患者以大动脉粥样硬化型、小动脉闭塞型相对常见，分别占25．4%、33．1%，而OTH和不明原因型较少见，二者共占23．2%。由于OTH涵盖结缔组织病、血液系统疾病、特异性感染等各种原因，各类繁多，病因诊断的因果关系并不十分明确。本研究报道1例以急性早幼粒细胞白血病为病因的脑梗死并文献复习，探讨其临床特点及发病机制。

1 临床资料

患者，26岁，女，因“左侧肢体乏力、麻木3d”于2014年8月21日入院。3d前患者无明显诱因下出现左侧肢体乏力、麻木；在当地医院输液治疗（具体不详）后左侧肢体无力麻木较前进行性加重，致上肢不能抬举，下肢站立行走困难，急查头颅CT示右侧基底节及右侧颞顶叶见片状低密度影。既往无高血压病、糖尿病、心脏病等病史，无脑梗死家族史，无烟酒嗜好及特殊毒物接触史。一般体格检查：T 37．9℃，R 20次／min，P 78次／min，Bp 106／77 mmHg。全身皮肤、粘膜无出血点，未触及肿大淋巴结。心率78次／min，律齐，各瓣膜区未闻及杂音。腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及。神经系统检查：神志清楚，言语流畅；双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，对光反射灵敏，左侧鼻唇沟浅，伸舌左偏；左侧偏身痛觉减退；左上肢肌力1级，左下肢肌力3级，右侧肢体肌力正常；双侧肌张力正常；双侧腱反射正常；左侧偏身浅感觉减退，右侧偏身感觉未及异常；左侧Babinski征（＋）。NHISS评分9分。头颅CT（2014－08－20）示右侧基底节及右侧颞顶叶见片状低密度影（图1）。血常规：WBC 169．32×109／L，PLT 25×109／L，RBC 3．57×1012／L，血红蛋白110g／L；凝血常规检测：PT 18．8s，TT 25．6s，APTT 24．3s，Fg 0．75g／L，D二聚体21．40ug／mL。肝肾功能正常。血培养、内毒素定量以及梅毒、艾滋病检查为阴性。心电图示窦性心律，ST：II、III、avF、V2－V6下移。入院脑血管造影检查（2014年08月21日）示右侧大脑中动脉顶枕区分支闭塞伴脑实质缺血（图2），其余动脉主干及分支显影清晰，未见大动脉粥样硬化、动脉夹层等征象。根据病史、辅助检查，即安静起病、局灶性神经功能缺损症状迅速达到高峰以及头颅CT、DSA所示病灶符合血管分布的特点，可明确诊断为脑梗死，责任血管为右侧大脑中动脉顶枕区分支。因患者血常规提示白细胞异常升高，遂进行骨穿骨髓形态学检查显示骨髓增生明显－极度活跃，以粒系增生为主，红系及巨核细胞增生受抑，粒系极度活跃，以异常颗粒增多早幼粒细胞为主，早幼粒细胞占93%，其他阶段细胞少见或不见，故明确诊断为急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）。入院后患者体温进一步增高（38℃），并出现胸闷、躁动及月经量增多；入院第4d出现意识障碍，并很快发生脑疝（右侧瞳孔散大、呼吸心跳紊乱）。患者家属遂放弃治疗、自动出院。

图1　头颅CT表现 A～C依次为右侧基底节、颞叶、顶叶低密度影（见箭头）

图2　DSA示右侧大脑中动脉顶枕部分支稀疏，部分分支血管远端截断，顶枕区脑实质染色浅淡（见箭头）

2 讨 论

脑梗死是指各种原因引起的脑部血液供应障碍，使得局部脑组织发生不可逆性的缺血缺氧性坏死，从而导致神经功能障碍的临床事件。TOAST分型是对脑梗死的病因和发病机制的归纳性描述，它特别提出OTH这一相对少见的脑卒中亚型。目

前，研究发现在年轻脑梗死患者中，OTH所占比例较高，约占17．3～26%不等［3，4，5］，其中最常见的病因是颈动脉夹层。Putaala等［3］研究发现在262个OTH患者中，以白血病为病因的患者不到1．0%。一项纳入3331例中青年脑梗死患者的多中心队列研究［4］，将OTH型分为颈动脉夹层和其他非夹层病因，发现后者多见于女性患者，主要包括系统性红斑狼疮、先兆偏头痛等，而血液恶性肿瘤在女性患者中仅占OTH的2．0%。上述研究均显示以急性白血病等恶性血液系统肿瘤为病因的脑梗死相对少见。本例患者为年轻女性，既往身体健康，无高血压病、心脏病、高脂血症、糖尿病以及吸烟、饮酒等脑血管病危险因素，脑血管造影检查提示右侧大脑中动脉顶枕区分支闭塞伴脑实质缺血，可排除大动脉粥样硬化性血管病、颈动脉夹层、颅内静脉窦血栓形成等病变。由于患者病情发展迅速，未能完成经食道超声、免疫指标、动态心电图等排他性检查，但入院后血常规提示白细胞异常升高，骨髓形态学检查提示APL，故本例患者的TOAST分型为OTH型，潜在病因为血液性疾病APL。

急性白血病是一种起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，骨髓中异常的原始细胞和幼稚细胞大量增殖，蓄积于骨髓和外周血，抑制正常造血功能，引起发热、贫血和出血等症状。本例患者入院后腋温持续在38℃左右，且有月经增多等出血症状，血常规提示白细胞增多及血小板、红细胞减少，病原学检查为阴性，符合急性白血病的常见表现。根据白血病细胞的类型，临床上将急性白血病分为急性髓细胞性白血病和急性淋巴细胞白血病两大类。APL是急性髓细胞性白血病的FAB分型中的M3型，除了上述急性白血病的共性外，它有其独特的分子学、形态学和临床特点：在分子学上，APL的特征性染色体改变是15和17号染色体发生易位，形成融合基因PML／RARa，另外还有部分APL具有FLT3－ITD基因突变这一特点。在形态学上，APL的白血病幼稚细胞为颗粒增多且有内外浆之分的异常早幼粒细胞。Lehmann等研究瑞典成人急性白血病注册中心，发现105位APL患者以年轻女性居多，29%的患者在诊断后30天内死亡，目前APL的早期死亡率仍然很高，主要死因为出血，占所有早期死因的41%，最常见的出血部位为中枢神经系统［6］。在临床特点上，APL易导致凝血功能障碍，临床上常常表现为出血，弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、继发性纤溶亢进、血小板减少及血管损伤等是APL相关出血的主要原因。颅内出血是患者早期死亡的主要原因，而血栓形成相对于出血而言是一个较少见的凝血功能障碍。

非动脉粥样硬化性血栓形成是APL所致脑梗死的主要原因。本例APL患者的脑血管造影提示顶枕区分支闭塞，不是各动脉支配区的交界区，且患者无低血压、低血容量等低灌注因素，故患者的脑梗死为区域性脑梗死，APL相关血栓形成是患者首先出现脑梗死的主要原因。Breccia等通过对124例APL患者的临床队列研究发现，APL相关血栓形成的发生率占8．9%，且在接受同一化疗方法时，APL相关血栓形成的患者相对未发生血栓事件的APL患者而言，有其独特的临床生物学特性，包括CD2、CD15的表达、PML／RARa亚型bcr3、FIT3－ITD的阳性率和白细胞计数相对较高，所以上述特点为APL导致血栓形成的危险因素［7］。通过文献复习进一步了解APL相关血栓形成的发生机制［8，9］，一方面，本例患者凝血功能检测结果提示DIC，且在DIC的高凝期，凝血系统被激活，微血管内纤维蛋白血栓大量形成，另一方面，早幼粒细胞白血病通过表达组织因子和肿瘤促凝物质来直接促进血栓形成，其中，组织因子在启动凝血级联反应起到主要作用，且早幼粒细胞在APL发病时存在很高的凋亡率，组织因子的促凝活性也随之增强。此外，血浆P－选择素的活性增强，促进血管内皮上白细胞的粘附以及血小板的激活聚集，从而增加血栓形成的风险。当然，大量肿瘤细胞在血管内淤积直接造成机械性阻塞，导致血管分布区的脑组织缺血。同时，相关文献报道白细胞增多可直接促进心脑血管缺血事件的发生，主要机制包括促进血栓形成、促进血管损伤后的内膜增生和加速动脉粥样硬化等［10］。本例患者的白细胞计数明显增多，既会淤滞在血管内造成机械性阻塞，也是APL相关血栓形成的重要因素。此外，全反式维甲酸作为APL的一线化疗药，可调节APL的凝血和纤溶之间的平衡，迅速改善出血倾向，但对血栓事件有促进作用［11，12］。本病例患者在治疗前已经表现出脑梗死的症状，表明血管闭塞非治疗相关性原因。

患者入院后出现月经量增多，这一临床表现与APL发生出血相关，同时查DIC全套：PT、APTT延长，Fg降低，D二聚体：＋＋＋＋，3P试验：＋＋，FDP：＋＋＋＋，提示患者处于低纤维蛋白原血症、纤溶亢进阶段，有发生出血倾向。入院后第4天，患者出现意识障碍，并逐渐加重至昏迷状态，呼吸心跳紊乱，查体可见双侧瞳孔不等大且对光反射消失，提示脑干中枢受累，由于病情发展迅速，未能复查头颅CT，根据临床表现患者的死因考虑可能为颅内出血所致，尚不能排除患者脑梗死进一步加重等其他原因。通过文献复习进一步了解颅内出血的发生机制［8，9］，即主要是由于APL患者的纤溶系统被激活，组织型纤溶酶原激活剂（tissue－type plasminogen activator，tPA）和尿激酶型纤溶酶原激活剂的表达水平增加，纤溶酶原激活物抑制剂－1和α2－纤溶酶抑制剂的表达水平下降，且膜联蛋白II在脑微血管内皮细胞上高表达，后者与纤溶酶原和tPA结合，从而促进纤溶酶的形成，患者处于凝血因子消耗、血小板消耗、纤溶亢进的状态，再加上早幼粒白血病细胞可侵犯脑血管造成血管壁病变，血管通透性增加，所以容易发生颅内出血。

年轻脑梗死患者的病因相对复杂，不明原因型所占比例最高，OTH次之，且以血液恶性肿瘤为病因者相对少见。因此，临床上处理缺乏常见危险因素的年轻脑梗死患者时，应注意积极筛查OTH，如血液系统疾病、颈动脉夹层、烟雾病等，同时鉴于OTH包含许多原因，完善辅助检查时应注意有的放矢，从而能及时正确治疗。

参考文献

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（2015－03－13收稿）

【文章编号】1007－0478（2015）05－0295－04

【文献标识码】A

【中图分类号】R733．71R743