溶剂热合成含噻吩基的3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物

李永红，张月松，王敏

(滁州学院 材料与化学工程学院，安徽 滁州 239012)

3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物可用作钙拮抗剂、降压剂等，并在抗微生物、抗病毒、抗癌、杀菌、杀霉等领域有广阔的应用，还可以作为研制抗癌药物的先导物［1］。噻吩类、吡啶类、嘧啶类以及希夫碱类化合物都是具有良好生物活性和药理活性的化合物，其中很多化合物都具有抗肿瘤活性。根据活性亚结构拼接原理:将这几类活性基团拼接后得到的衍生物也应具有更好、更强、更广泛的抗肿瘤活性。因此将噻吩环、吡啶环、吡咯环等杂环引入到3，4-二氢嘧啶-2-酮母核中，合成含有杂环的3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物有利于提高或改变3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的生理活性，以期实现多种活性叠加和为药物筛选提供先导化合物，成为近年来生物活性有机杂环化合物研究的热点之一。

目前，合成3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的研究较多，但合成含杂环的3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物研究较少。孙淑琴等［2］用超声波辐射方法合成了含呋喃基的3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物。刘锦贵等［3］采用常规加热法和微波辐射方法，合成了6 种新型含吡唑基3，4-二氢嘧啶类化合物。张新莉介绍通过常规回流法和超声波辐射促进法合成了一系列4-取代吡唑基-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮化合物。用溶剂热法合成含有噻吩基的3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物未见报道。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

2-噻吩甲醛、乙酰乙酸乙酯、尿素、氨基磺酸、无水乙醇等均为分析纯。

Nicolet 6700 傅里叶红外光谱仪;WRX-4 显微熔点仪;DZF-6050 真空干燥箱;20 mL 反应釜。

1.2 5-乙氧羰基-4-(2-噻吩基)-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2-酮合成

以10 mmol 2-噻吩甲醛为基准，在反应釜里加入2-噻吩甲醛、乙酰乙酸乙酯、尿素，适量的氨基磺酸和溶剂无水乙醇8 mL，预热后，放入真空干燥箱，在90 ℃反应2.5 h。将产物倒入冰水中冷却，抽滤，粗产物用95%乙醇重结晶，得白色针状结晶，测其熔点208.9 ～210.1 ℃。IR(KBr)σ/cm－1:3 331.9，3 240.4 (仲酰胺N—H 伸缩振动)，3 115.6(噻吩基中双键中的C—H 伸缩振动)，2 979.6(甲基中的C—H 伸缩振动)，1 701.1，1 649.3 ( C O 伸缩振动)，1 457.9，1 423.4( C C 伸缩振动)，1 316.1，1 230.0(C—O—C 伸缩振动)，1 096. 9(C—S—C伸缩振动)。熔点及红外光谱数据与文献基本吻合［4］。

2 结果与讨论

2.1 正交实验确定

选用反应物摩尔比、催化剂用量、反应温度、反应时间4 个因素，使用一个空白列做误差列，设计L16(45)正交表，进行正交实验，考察各因素对产率的影响程度，确定最佳反应条件。因素和水平见表1，结果见表2。

表1 因素和水平Table 1 The factors and levels

由表2 可知，各因素对产率的影响程度为:A ＞D ＞B ＞C，即反应物摩尔比＞反应时间＞催化剂用量＞反应温度，最佳反应条件是:A4B3C3D4，即n(2-噻吩甲醛)∶n(三乙)∶n(尿素)=1.0∶1.2∶1.5，催化剂用量0.29 g，反应温度90 ℃，反应时间2.5 h，空白列极差为1.5，说明所选用的因素具有良好的代表性，实验误差较小。

表2 正交实验结果Table 2 Results of orthogonal test

2.2 单因素实验进一步确定最佳反应条件

2.2.1 反应物摩尔比对产率的影响 以无水乙醇为溶剂，催化剂用量0.29 g，控制温度90 ℃，反应时间2.5 h，改变反应物摩尔比，考察其对产率的影响，结果见表3。

表3 反应物摩尔比对产率的影响Table 3 Effect of reactant molar ratio on yield

由表3 可知，当n(噻吩甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(尿素)= 1.0∶1.2∶1.5 时，产率最高，故最佳摩尔比是n(噻吩甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(尿素)= 1.0∶1.2∶1.5。

2.2.2 反应时间对产率的影响 以无水乙醇为溶剂，反应物摩尔比为n(噻吩甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(尿素)= 1.0∶1.2∶1.5，催化剂用量0.29 g，控制温度90 ℃，改变反应时间，考察其对产率的影响，结果见表4。

表4 反应时间对产率的影响Table 4 Effect of reaction time on yield

由表4 可知，当反应时间为2.5 h 时产率最高，故最佳的反应时间是2.5 h。

2.2.3 催化剂用量对产率的影响 以无水乙醇为溶剂，反应物摩尔比为n(噻吩甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(尿素)= 1.0∶1.2∶1.5，控制温度90 ℃，反应时间2.5 h，改变催化剂用量，考察其对产率的影响，结果见表5。

表5 催化剂用量对产率的影响Table 5 Effect of catalyst dosage on yield

由表5 可知，催化剂用量为0.29 g 时产率最高。故最佳催化剂用量是0.29 g。

2.2.4 反应温度对产率的影响 以无水乙醇为溶剂，反应物摩尔比为n(噻吩甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(尿素)= 1.0∶1.2∶1.5，催化剂用量0.29 g，反应时间2.5 h，改变反应温度，考察其对产率的影响，结果见表6。

表6 反应温度对产率的影响Table 6 Effect of reaction temperature on yield

由表6 可知，反应温度为90 ℃时，产率最高。故最佳反应温度是90 ℃。

2.3 最佳条件下的平行实验与常规加热方法比较

由上可知，最佳反应条件是:以无水乙醇为溶剂，n (2-噻 吩 甲 醛)∶ n (三 乙)∶ n (尿 素)=1.0∶1.2∶1.5，催 化 剂 用 量0. 29 g，反 应 温 度90 ℃，反应时间2.5 h。用溶剂热法平行实验3 次，并在最佳配比和催化剂用量条件下，常规加热回流2.5 h，平行实验3 次，结果见表7。

表7 最佳条件下的平行实验Table 7 The parallel experiments under best reaction conditions

由表7 可知，在同样条件下，溶剂热法比常规加热回流法的产率更高，实验的重现性较好。

2.4 其它芳香醛合成的3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物

在最佳条件下，用其它芳香醛代替2-噻吩甲醛合成3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物，结果见表8。

表8 其它芳香醛合成的3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物Table 8 Synthesis of 3，4-dihydro pyrimidin-2-one derivatives by other aromatic aldehyde

3 结论

通过正交实验和单因素实验可知，以无水乙醇为溶剂，氨基磺酸为催化剂，溶剂热法合成6-甲基-4-(2-噻吩基)-5-乙氧羰基-3，4-二氢嘧啶-2-酮的最佳条件是:在8 mL 无水乙醇中，n(2-噻吩甲醛)∶n(三乙)∶n(尿素)=1. 0 ∶1. 2 ∶1. 5，催化剂用量0.29 g，反应温度90 ℃，反应时间2.5 h，产率可达76.5%。在最佳的条件下，以不同的芳香醛代替2-噻吩甲醛，合成含取代芳环或其它杂环的3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物，可以发现，由苯甲醛类或不易氧化的杂环芳醛合成的3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物均能得到较好的产率，而由易氧化的杂环芳香醛合成的效果不佳。另外，在相同条件下，溶剂热合成法比常规加热回流法产率更高。因此本研究将溶剂热法运用到3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物合成中，为有机合成提供了新的合成手段。

［1］ 权正军，张彰，达玉霞，等.Biginelli 3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的合成研究新进展［J］. 有机化学，2009，29(6):876-883.

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［3］ 刘锦贵，王国辉，党珊.新型含吡唑基3，4-二氢嘧啶类化合物的一锅合成［J］. 应用化学，2009，26(10):1206-1210.

［4］ Khodabakhsh Niknam，Mohammad Ali Zolfigol，Zahra Hossienineja D，et al.以金属硫酸氢盐为催化剂在无溶剂条件下高效合成3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮［J］.催化学报，2007，28(7):591-595.

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