可切除肝门部胆管癌预后影响因素的回顾性分析

陈　浩，周　洋，刘占兵，赵建勋，汪　欣，杨尹默

可切除肝门部胆管癌预后影响因素的回顾性分析

陈浩1,2，周洋3，刘占兵1，赵建勋1，汪欣1，杨尹默1

目的：探讨影响肝门部胆管癌手术预后的因素。方法：对经手术切除的74例肝门部胆管癌病例资料进行回顾性分析，以kaplan-meier法计算生存率和生存期，对性别、年龄、肿瘤分化情况、肿瘤分型、联合肝脏切除、镜下切缘、淋巴结转移情况分别进行Log-rank检验、Cox回归分析，分析各因素与预后生存期的关系。结果：（1）74例肝门部胆管癌术后患者的1年、3年、5年生存率分别是33.5%、16.4%、3.0%，中位生存期为（11±4.0）个月；其中病理切缘阴性病例的1年、3年、5年的生存率分别是46.4%、28.3%、5.0%,中位生存期为（20±3.4）个月。（2）单因素分析显示与肝门部胆管癌手术预后显著相关的因素是肿瘤分化程度、肿瘤Bismuth分型、联合肝脏切除、镜下切缘程度和淋巴结转移情况。（3）多因素分析显示肿瘤Bismuth分型、联合肝脏切除、镜下切缘程度与肝门部胆管癌患者手术预后显著相关。结论：在肝门部胆管癌的手术治疗中，应彻底将肝十二指肠韧带骨骼化、清扫区域淋巴结，重视获得病理阴性切缘。对于BismuthⅠ型和Ⅱ型患者，扩大联合肝切除的指征可能改善预后。

肝门部胆管癌；手术切除；预后分析

肝门部胆管癌是胆管癌中最常见且最难处理的一种，其发病率占胆管癌发病率的60%～70%，手术切除是使肝门部胆管癌患者获得长期生存的唯一治疗选择[1]。近年来随着影像学等辅助检查的发展和手术技术的改进与更新，该肿瘤的手术切除率及存活率也不断提高[2-3]。同时，影响预后的手术相关性因素的研究依然受到关注。本文通过回顾性分析北京大学第一医院1995年1月—2010年12月间经外科手术切除的74例肝门部胆管癌病例资料，探寻影响预后的手术相关性因素，以期为该手术规范化和强化手术切除原则提供依据。

1　资料与方法

北京大学第一医院从1995年1月—2010年12月间经手术切除及术后病理诊断证实的肝门部胆管癌共74例，其中男性47例（63.5%），女性27例（36.5%）；术后定期追踪随访，随访终止时间为2014年12月。随访方式主要为电话随访、门诊随访，其中失访6例，随访率91.9%。手术后30 d内死亡定位为手术死亡，随访终止时死亡57例（其中手术死亡5例）仍存活11例，患者年龄32～80岁，平均年龄60.5岁。

1.1临床分型与手术方式根据术前检查结果、术中探查情况和术后病理标本判断临床分型，依照Bismuth-Corlette分型[4]及手术方式（表1）：Ⅰ型肿瘤共12例，占16.2%，其中局部切除10例，联合肝部分切除2例；Ⅱ型肿瘤共21例，占28.4%，其中局部切除15例，联合肝部分切除6例；Ⅲ型肿瘤共27例，占36.5%；其中Ⅲa型肿瘤共10例，占13.5%，局部切除5例，联合肝部分切除5例（其中3例切除右半肝）；Ⅲb行肿瘤共17例，占23.0%，局部切除8例，联合肝部分切除9例（其中包括7例切除左半肝）；Ⅳ型肿瘤共14例，占18.9%，局部切除11例，联合肝部分切除3例。

表1　不同Bismuth-Corlette分型的肝门部胆管癌及手术方式

1.2根治程度 （1）R0切除：经病理切片证实手术切缘干净并无其他部分残癌，共35例，占47.3%；（2）R1切除：术中无肉眼残癌，术后病理切片证实可见残癌细胞，共22例，占29.7%；（3）R2切除：术中肉眼可见残癌，共17例，占23.0%。

1.3病理分型高分化腺癌11例；高至中分化腺癌21例；中至低分化腺癌14例；其他病理类型包括乳头状癌、黏液癌、绒毛管状癌等4例；病理未说明分化程度2例。

1.4淋巴结转移情况根据术后病理报告判断，其中提示淋巴结转移病例26例，未提示转移病例38例，病理报告中未提及淋巴结转移情况的病例不进行处理，共10例，占13.5%。

1.5统计学处理方法使用SPSS 17.0软件，以Ka⁃plan-Meier法计算生存率和生存期，Log-rank检验法检验相关性，Cox回归分析，定义P＜0.05为差异有统计学意义，分析各因素与预后生存期的关系。

2　结果

2.1总体生存情况74例肝门部胆管癌术后患者的1年、3年、5年的生存率分别为33.5%、16.4%、3.0%，中位生存期为（11±4.0）个月；其中病理切缘阴性病例的1年、3年、5年的生存率分别为46.6%、28.3%、5.0%，中位生存期为（20±3.4）个月。

2.2单因素分析如表2所示，与肝门部胆管癌术后生存期有显著相关性的单因素是肿瘤分化程度（P=0.047）、肿瘤Bismuth-Corlette分型（P=0.000）、联合肝脏切除（P=0.019）、镜下切缘程度（P=0.001）和淋巴结转移情况（P=0.004）。其中肿瘤分化程度越低，预后生存期越短；不同Bismuth-Corlette分型的预后存在显著性差异；联合肝脏切除的患者预后要好于未联合切除肝脏的患者，但对于行根治术（肉眼切缘阴性）的患者，虽然联合肝脏切除的预后要好于未联合肝脏切除的病例（21±4.9）个月比（17± 3.0）个月，但差异却未达到显著性（P=0.167）；病理镜下切缘阴性的患者预后生存期显著延长；有淋巴结转移的患者差。需要指出的是，由于在分组过程中存在组间数据的严重不平衡性，出现了部分组别3年生存率为0、方差偏大等极端情况，虽然其在统计学中存在意义，但在临床实际中需考虑样本量偏少的局限性。

2.3多因素回归分析将各个因素量化后引入Cox风险比例模型，运用Forward:LR（依据偏似然比检验结果逐步前进筛选法）方法分析，结果显示肿瘤分型、联合肝脏切除、镜下切缘程度与肝门部胆管癌术后长期生存率有显著相关性，见表3。得到的Cox风险比例回归方程为h(t)=h0(t)exp(0.426×肿瘤分型-0.981×合并肝切除+0.793×镜下切缘程度)，式中h0(t)是当所有伴随变量都处于0时t时刻的风险函数。

表2　单因素分析结果

表3　COX多因素分析结果

由表3中可以看出，联合肝脏切除和切缘阴性均可以有效降低预后风险，肿瘤的Bismuth分型有可能通过决定手术方案等方式，成为影响预后风险的因素。如BismuthⅢ、Ⅳ型病例往往需附加左或右侧肝脏切除，虽然可以增加R0切除的概率，但相应的术后严重并发症也会增多，围手术期死亡率也随之升高，抵消了其他因素，造成预后风险最大。

3　讨论

外科手术是使肝门部胆管癌患者获得长期生存的唯一治疗选择。有研究表明，根治手术对肝门部胆管癌预后起决定性作用[5-6]，但肝门部胆管癌的“根治切除”却难以达到理想的无复发“根治”，这是由其发病位置的特殊性和早期即易侵犯周围组织及沿周围的神经束纤维、淋巴结、小血管扩散的生物学特性所导致的。然而为了使患者获取长期生存，外科医生还是应尽可能创造条件，尽量“干净”地切除肿瘤组织。

3.1病理切缘阴性的重要性本研究中病理切缘阴性的病例生存期显著长于切缘阳性病例（20± 3.4）个月比（7±2.3）个月，且存在统计学差异（P= 0.000）。表4可以看出，肉眼根治切除但石蜡病理切缘阳性（R1）的19例患者预后生存期与行姑息切除术（R2）的17例患者预后生存期存在显著性差异（P=0.004），提示手术减瘤可以在一定程度上改善预后，这与Zervos等[7]的结论一致，但为获得长期预后仍应尽量做到病理切缘阴性即R0切除。

表4　R1切缘与R2切缘的预后比较

3.2联合切肝和适当扩大切除的必要性肝门部胆管癌早期浸润周围结缔组织之前，常常已经沿肝内胆管扩散而不发生梗阻，而且胆管癌向肝侧胆管浸润范围或明显大于十二指肠方向，因此联合肝切除时肝门部胆管癌根治性切除术中重要组成部分。由于肝门胆管与门静脉、肝动脉三者之间距离仅有1～2 mm，胆管癌细胞极易沿周围的神经束纤维、淋巴结、小血管侵犯扩散，故要求胆管癌根治手术切除范围至少离肿瘤边缘5 mm[8]。对于BismuthⅠ、Ⅱ型患者行肝外胆管切除及区域淋巴结清扫通常即可达到根治手术的要求，而对于BismuthⅢ、Ⅳ型病例往往需附加左或右侧肝脏切除才有可能实现切缘阴性，若同时有肝门主要血管或胰腺侵犯，则需要同时施行血管切除重建或胰十二指肠切除术。因为肝门部胆管癌常在黏膜下向两侧正常胆管侵犯，肉眼无法辨别胆管断段是否有癌细胞残留，所以术中需仔细检查保留侧胆管，可取其切缘连同周围组织送冰冻病理，以证实是否有残癌，再根据结果和病人的具体情况确定是否需进一步扩大切除范围。

随着手术技术和安全性的提高，有学者提出Ⅰ、Ⅱ型也可以考虑联合肝部分切除，以提高根治切除率。Mizumoto等[9]报道手术中发现约30%～40%的肝门部胆管癌已有肝实质的侵犯或肝转移；而Ikeyama等[10]通过54例BismuthⅠ型和Ⅱ型患者的预后分析结果，提出对BismuthⅠ型和Ⅱ型患者要根据肿瘤大体类型来决定手术方式：对乳头状癌，行肿瘤局部切除，可适当切除部分肝脏；对结节性和浸润性胆管癌，则建议行右半肝切除，而不仅是肿瘤局部切除。在本研究中BismuthⅠ型、Ⅱ型病理切缘阴性的病例中比较发现，联合切肝的病例预后要好于未联合切肝病例（表5），且存在显著差异（P=0.032），虽然存在样本量偏少的局限性，但联合切肝的意义还是值得肯定的。需要注意的是，虽然大范围的肝切除能取得较好的根治性效果[11]，但也会导致严重并发症的增多，极大增加围手术期风险，造成死亡率的增加，因此应严格掌握肝切除的指征，术前改善患者的肝储备功能，准确判断肝切除的范围，在争取获得根治效果的情况下尽可能多地保留有功能的肝脏。

3.3肝十二指肠韧带骨骼化切除的意义文献报道在手术切除的病人中约有30%～50%发生淋巴结转移[12]，而且Ogura等[13]报道55例经手术切除的肝门部胆管癌病例，存在淋巴结转移的无一例长期存活，这与本研究的得出的结果是一致的（5年生存率为0）。因此肝门部胆管癌的根治术应该是将整块肝外胆道切除及肝十二指肠、肝门部血管“骨骼化”，广泛切除肝十二指肠韧带上脂肪纤维组织、神经、淋巴，重视区域性淋巴结清扫，以达到R0切除[14]。

表5　R0切缘的BismuthⅠ型和Ⅱ型患者联合肝脏切除后的生存比较

4　结论

本研究结果表明：单因素分析显示与肝门部胆管癌手术预后显著相关的因素是肿瘤分化程度、肿瘤Bismuth分型、联合肝脏切除、镜下切缘程度和淋巴结转移情况。多因素分析显示肿瘤Bismuth分型、联合肝脏切除、镜下切缘程度与肝门部胆管癌患者手术预后显著相关。R1切除患者与R2切除患者预后有显著差别，但为达到获得长期生存的理想预后仍需尽可能做到R0切除。病理切缘均为阴性的BismuthⅠ型和Ⅱ型病例，联合肝脏切除患者的预后优于未联合肝脏切除的患者，但存在样本量偏少的局限，需进一步论证。手术方式、肿瘤分型、淋巴结转移和门静脉浸润等是影响HCC患者生存的独立危险因素[15]，在肝门部胆管癌的手术治疗中，应彻底将肝十二指肠韧带骨骼化、区域淋巴结清扫、重视获得病理阴性切缘。对于BismuthⅠ型和Ⅱ型患者，扩大联合切肝可能改善预后。

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（收稿：2015-04-26修回：2015-06-06）

（责任编辑张静喆屈振亮）

Retrospective Study of Risk Factors on Prognosis for Resected Hilar Cholangiocarcinoma

CHEN Hao, ZHOU Yang,LIU Zhan-bing,et al.General Surgery of Peking University First Hospital,Beijing(100034),China

ObjectiveTo investigate the risk factors on prognosis of resected hilar cholangiocarcinoma,in order to improve the effect of surgical treatment.MethodsSeventu-four cases of hilar cholangiocarcinoma treated by surgery were reviewed retrospectively.The Kaplan-Meier analysis was used to calculate survival rates and survival time.The Log-rank analysis and COX regression analysis were used to analyze the relationship be⁃tween prognosis and the factors including gender,age,tumor differentiation,tumor type,liver resection,surgical margin,and lymph node metastasis.ResultsThe overall 1-,3-and 5-year survival rates were 33.5%,16.4%, 3.0%respectively.The overall median survival time was(11±4.0)months.For negative surgical margin group,the 1-,3-and 5-year survival rates were 46.4%,28.3%,5.0%respectively.And the median survival time was（20± 3.4）months.Tumor differentiation,tumor type,liver resection,surgical margin,and nodular metastasis showed sta⁃tistic relationship with prognosis in the univariate analysis.The further multivariate showed statistic relationship among tumor type,liver resection,surgical margin and prognosis.ConclusionIn surgical approach to hilar cholangiocarcinoma,complete skeletonization of the hepatoduodenal ligament,dissection of regional lymph node and pathological results of negative surgical mar⁃gin are important to improve survival.In patients ofBismuthⅠandⅡ,combination of liver resection may achieve a better prognosis.

Hilar cholangiocarcinoma;resection;prognosis analysis

R735.8

A

1007-6948(2015)05-0446-05

10.3969/j.issn.1007-6948.2015.05.002

1.北京大学第一医院普通外科（北京 100034）

2.天津市滨海新区中医医院外科（天津 300451）

3.北京市中日友好医院外科（北京 100029）

刘占兵，E-mail:zhanbing58@163.com