培美曲塞联合顺铂治疗晚期三阴乳腺癌临床观察

刘印钦 冯庆箐 李永林 吴昆

培美曲塞联合顺铂治疗晚期三阴乳腺癌临床观察

刘印钦 冯庆箐 李永林 吴昆

目的 观察培美曲塞联合顺铂方案治疗晚期三阴乳腺癌的疗效和安全性。方法 采用培美曲塞联合顺铂方案治疗78例晚期三阴乳腺癌，评价治疗的客观有效率、临床获益率、无进展生存期和不良反应。结果 客观有效率39.74%（31/78），临床获益率71.80%（56/78），无进展生存期7.3个月，不良反应较轻，绝大多数为Ⅰ～Ⅱ度，经处理后均可恢复正常或缓解，不良反应均可耐受。结论 培美曲塞联合顺铂方案治疗晚期三阴乳腺癌疗效较好，不良反应较轻，安全性较高，耐受性较好，值得临床推广应用。

三阴乳腺癌 培美曲塞 顺铂

乳腺癌是世界范围内女性发病率最高的恶性肿瘤，其发病率占全身各种肿瘤的7%～10%［1，2］；三阴乳腺癌（TNBC）特指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER-2）均呈阴性的乳腺癌、占全部乳腺癌的15%～20%，TNBC肿瘤侵袭性强，易发生局部复发和远处转移，预后差，其病死率为雌激素受体阳性乳腺癌患者的2倍，寻找TNBC治疗有效的方案是目前的热点之一［3，4］。本资料采用培美曲塞联合顺铂方案治疗晚期TNBC，分析其疗效和不良方应，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择本院2010年1月至2013年9月收治女性晚期TNBC患者78例，年龄18～62岁，中位年龄 40岁。其中浸润性小叶癌20例、浸润性导管癌58例。肝转移26例、骨转移19例、脑转移19例，肺转移27例。纳入标准：（1）女性，病理诊断为晚期乳腺癌，ER、PR、HER-2均明确为阴性。（2）重要脏器功能基本正常，卡氏（KPS）评分≥70分，预计生存期＞3个月。（3）紫杉类药物或蒽环类药物作为辅助药物治疗结束3个月内出现复发或转移，或紫杉类药物、蒽环类药物作为晚期TNBC一线治疗后出现病情进展。（4）有客观评价病灶，≥1个符合RECIST标准的可测量病灶。（5）患者知情签订同意书。

1.2 治疗方法 第1天，使用0.9%氯化钠注射液将培美曲塞（500mg/m2）稀释至100ml静脉滴注10min；第2～4天，分次静脉滴注顺铂（总量为75mg/m2）。服用培美曲塞期间，按说明书要求口服叶酸并肌肉注射维生素B12，所有患者均常规采用预防性止呕方案治疗；此方案每3周为1个周期，每例化疗＞3个周期。

1.3 疗效和不良反应评价 按照世界卫生组织（WHO）实体瘤疗效标准进行疗效评价分为完全缓解（CR） 、部分缓解（PR）、稳定（SD） 和进展（PD），客观有效率为CR+PR，临床获益率为CR+PR+SD，无进展生存期（PFS）是从患者开始应用培美曲塞联合顺铂方案治疗至疾病进展或死亡时间；不良反应评价按照WHO抗癌药物毒性反应分度分为0～Ⅳ度。

1.4 随访 采用门诊复查、电话、短信、信件等方式进行随访。随访至2014年10月。

1.5 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件。计数资料组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 客观疗效 78例晚期TNBC患者均接受培美曲塞联合顺铂方案化疗，全组共化疗304个周期，结果全组客观有效率（CR+PR）为39.74%（31/78），临床获益率（CR+PR+SD）为71.80%（56/78），无进展生存期（PFS）为7.3个月。

2.2 不良反应 培美曲塞联合顺铂方案治疗晚期TNBC常见不良反应为胃肠道反应和血液学毒性，绝大多数为Ⅰ～Ⅱ度，经处理后均可恢复正常或缓解，不良反应均可耐受，全部病例无化疗相关性死亡，见表1。

表1 晚期TNBC患者治疗不良反应［n（%）］

3 讨论

TNBC是乳腺癌中一类影响乳腺癌预后的特殊类型，因其特殊的分子表达类型和生物学特性，导致TNBC的治疗成为世界性的难题。近年来，世界各国的学者对TNBC治疗进行了一系列的探索，发现TNBC患者对含紫杉类药物或蒽环类药物的化疗方案客观缓解率较高，但同非TNBC比较，预后仍然较差，20%～30%TNBC患者对含紫杉类药物或蒽环类药物产生耐药，耐药后治疗选择更加困难，目前在TNBC治疗方法上选择不多，尤其对晚期TNBC治疗。

培美曲塞是一种新的多靶点抗叶酸药物，可通过干扰细胞复制过程中叶酸代谢途径发挥抗肿瘤作用，培美曲塞能明显抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺甲酰基转移酶的活性，培美曲塞通过对这三种关键酶活性进行多靶点抑制，使嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成减少，进而影响肿瘤细胞DNA和RNA的合成，目前培美曲塞已在多个晚期乳腺癌治疗Ⅱ期临床研究中获得了肯定的疗效［5］。顺铂可引起链间和链内的交联，影响修复和触发细胞凋亡，具有广谱抗肿瘤活性，对人类多数肿瘤均有较好的治疗效果，因此顺铂在TNBC治疗中亦可能有一定的效果。Liu等［6］对7项临床研究进行了Meta分析，结果显示，以铂类药物为基础的化疗方案对TNBC和非TNBC治疗进行疗效比较，发现含铂方案提高了TNBC的新辅助化疗近期疗效，含铂方案对进展期TNBC和非TNBC的远近期疗效均无明显差别。

目前在TNBC治疗上无标准方法，尤其在治疗晚期TNBC方法上选择更加困难；国内学者高津等［7］采用长春瑞滨联合卡培他滨治疗蕙环类及紫杉类耐药的转移性三阴乳腺癌，结果显示该方案治疗客观有效率为34.4%，临床获益率为62.5%，无进展生存期为5.4个月；国内学者左丽等［8］采用吉西他滨联合顺铂二、三线治疗晚期三阴乳腺癌，结果显示该方案治疗客观有效率为32.4%，临床获益率为58.8%，中位疾病进展时间为3.9个月，中位生存期为10.0个月；鉴于培美曲塞和顺铂在乳腺癌治疗中有较多优越之处，而且其与紫杉类药物或蒽环类药物无交叉耐药，本资料采用培美曲塞联合顺铂方案治疗晚期TNBC，结果显示该方案治疗客观有效率为39.74%，临床获益率为71.80%，无进展生存期为7.3个月，与上述两个方案比较，疗效较好，不良反应较轻，绝大多数为Ⅰ～Ⅱ度，经处理后均可恢复正常或缓解，安全性较高，耐受性较好，值得扩大病例数进一步临床研究。

1 苑凤芹,王昕,胡鸿波．多西他赛联合化疗治疗晚期乳腺癌． 中国医院药学杂志,2006, 26(9):1135～1136．

2 Liu QL, Liang QL, Li ZY, et al． Function and expression of prolyl hydroxylase 3 in cancers． Arch Med Sci, 2013, 9(4):589～593．

3 Steiman J, Peralta EA, Louis S, et al． Biology of the estrogen receptor, GPR30, in triple negative breast cancer． Am J Surg, 2013, 206(5): 698～703．

4 Liang QL, Chen GQ, Li ZY, et al． Function and Histopathology of a Cell Adhesion Molecule TSLC1 in Cancer． Cancer Invest, 2011, 29(2):107～112．

5 Ma CX, Steen P, Rowland KM, et al． A phase Ⅱ trial of a combination of pemetrexed and gemcitabine in patients with metastatic breast cancer: an NCCTG study． Ann Oncol, 2006, 17(2):226～231．

6 Liu M, Mo QG, Wei CY, et al． Platinum-based chemotherapy in triple-negative breast cancer: A meta-analysis． Oncol Lett, 2013, 5(3): 983～991．

7 高津,周国仁．长春瑞滨联合卡培他滨治疗蕙环类及紫杉类耐药的转移性三阴乳腺癌的临床观察．中国医药指南,2012,10(34): 401～402．

8 左丽, 张凤春, 徐迎春,等． 吉西他滨联合顺铂二、三线治疗晚期三阴乳腺癌临床观察． 实用肿瘤杂志,2011, 26(3):278～281．

322000 浙江省义乌市妇幼保健院乳腺外科