胎儿超声异常与染色体异常的关联性研究

王丹 张翠霞 王微 李婵 史佳 潘丽华

[摘要] 目的 常规胎儿超声筛查提示胎儿结构畸形和软指标异常者，行羊水细胞染色体核型分析，研究胎儿结构畸形和超声软指标与染色体异常的相关性。 方法 选取2013年7月～2015年4月于宁夏医科大学总医院就诊的孕期Ⅲ级B超提示胎儿异常的患者258例，对孕妇进行羊水细胞染色体核型分析。 结果 258例超声筛查异常者，单项软指标发生率为39.53%，多项超声软指标发生率为16.67%，超声结构畸形及合并存在者发生率为41.09%；进一步行羊水细胞核型分析，其中有12例染色体异常，百分比为4.65%。 结论 超声软指标及结构畸形提示胎儿染色体异常风险增加，特别是长骨短小、侧脑室增宽及单脐动脉时应积极进行各个系统的检查并及时进行染色体核型分析。

[关键词] 胎儿；超声软指标；结构畸形；染色体异常

[中图分类号] R714.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）31-0016-03

Investigation of relevance between fetal ultrasound abnormality and chromosome abnormality

WANG Dan1 ZHANG Cuixia2 WANG Wei3 LI Chan3 SHI Jia1 PAN Lihua2

1.School of Clinical Medicine， Ningxia Medical University， Yinchuan 750004， China； 2.Department of Gynaecology and Obstetrics， General Hospital of Ningxia Medical University， Yinchuan 750004， China； 3.Graduate School， Ningxia Medical University， Yinchuan 750004， China

[Abstract] Objective To investigate the relevance between fetal structural malformation and ultrasound soft index and chromosome abnormality by amniotic fluid cells karyotype analysis among patients with fetal structural malformation and soft index abnormality indicated by conventional fetal ultrasound screening. Methods 258 patients with grade Ⅲ fetal abnormality indicated by B ultrasonic treated in general hospital of Ningxia medical university from July 2013 to April 2015 were selected， and amniotic fluid cells karyotype analysis were conducted. Results Among the 258 patients with ultrasound abnormality， the incidence rate of single soft index was 39.53%， the rate of multiple soft indices was 16.67%， and the rate of ultrasound structural malformation and combined abnormality was 41.09%. According to the amniotic fluid cells karyotype analysis，12 of these patients had chromosome abnormality（4.65%）. Conclusion Ultrasound soft index and structural malformation indicate increased risk of fetal chromosome abnormality. Especially for patients with long bone short， lateral ventriculomegaly， and single umbilical artery， comprehensive examination and karyotype analysis should be taken positively.

[Key words] Fetus； Ultrasound soft index； Structural malformation； Chromosome abnormality

产前超声检查安全无创、简便快速，已成为常规产前检查项目。随着产前超声诊断技术的不断提高，许多胎儿结构畸形、超声软标记（sonographic markers）得以在产前发现。胎儿超声软标记是胎儿的微小异常，主要包括颈项透明层增厚（NT）、颈项软组织增厚（NF）、肠管回声增强、心室点状强回声、单脐动脉、轻度肾盂扩张、轻度脑室扩张、脉络丛囊肿、鼻骨缺失或发育不全、骨盆角度增大[1]。染色体异常发生在0.1%～0.2%的新生儿，最常见的是21-三体综合征，其次为18-三体综合征、13-三体综合征、45X0、三倍体等[2]。胎儿的染色体异常大多会表现其结构异常，随着超声的广泛应用，越来越多的胎儿结构异常被发现，为有高风险的孕妇提供恰当的诊断机会。本研究旨在探讨超声检查异常的种类和数目与染色体异常之间的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年7月～2015年4月于宁夏医科大学总医院就诊的孕期Ⅲ级B超提示胎儿异常的患者258例，年龄19～38岁，平均26.4岁，其中35岁以上者15例，占筛查人数的5.81%。

1.2 方法

1.2.1 超声检查 超声异常指征：超声软指标异常的诊断标准[3，4]：①侧脑室扩张：10 mm<侧脑室直径<15 mm为轻度脑室扩张，>15 mm为脑积水；②轻度肾盂扩张：孕20～30周肾盂前后径>5 mm，孕30～40周 7 mm<肾盂前后径<10 mm，不伴有肾盏扩张；③鼻骨缺失：3个解剖平面均未能显现鼻骨特征；④心室强光点：心室内孤立的、强度类似于骨回声的点状回声，不伴声影；⑤单脐动脉： 胎儿仅有1条脐动脉；⑥颈项透明层（NT）增宽：NT>2.5 mm；妊娠22～28周Ⅲ级超声检测超声软指标标准如下：胎儿颈项褶皱（NF）增厚：异常标准为孕16～18周≥5 mm，孕18～24周≥6 mm。⑦脉络膜囊肿：一侧脉络膜内圆形或椭圆形的囊性结构呈无回声区，可以单发或多发；⑧后颅窝增宽：10 mm<中孕期胎儿后颅窝直径<15 mm；⑨肠管回声增强：尤其是小肠回声增强，强度与临近的骨回声相似。⑩超声胎儿结构畸形：胎儿脑部结构异常、四肢发育异常、消化道畸形、唇腭裂、足内翻、多囊肾、淋巴水囊瘤、某些类型的心脏畸形如房室共道畸形等。

1.2.2 羊水穿刺染色体核型分析 对258例超声筛查异常的孕妇签署完知情同意书后，经腹膜进行穿刺获得羊水20 mL，取10 mL离心后，接种入培养瓶。培养6～7 d，发现有圆形透亮的细胞出现较多时加入秋水仙素继续培养3 h，收获制片，于分裂像计数20个细胞，G显带观察，每例核型分析不少于5个。

1.2.3 研究方法 回顾性地分析全部258例孕妇的产前筛查结果。

2 结果

2.1 胎儿超声异常分析

包括超声软指标异常和结构畸形，共258例。其中软指标异常145例，单项软指标异常102例，其中心室强光斑的发生最多（50例），多项软指标异常43例，结构畸形54例，超声结构畸形合并软指标异常者为59例。见表1。

2.2 胎儿超声异常的羊水染色体核型分析

在超声筛查异常的258例孕妇中其中有12例染色体异常，百分比为4.65%，染色体三体综合征5例，其中21-三体综合征的百分比为1.55%，占染色体异常的百分比为33.33%，其中单项软指标异常和结构畸形各1例，结构畸形合并软指标异常2例，百分比为1.94%，占异常的41，67%。具体核型见表2。

3 讨论

3.1 胎儿超声软指标与染色体异常的关系

超声软指标是指超声发现胎儿的微小的、一过性的非结构性改变，本身也许无意义，但提示严重胎儿结构异常或染色体异常风险，这类改变可以出现于妊娠期的某特定阶段，在妊娠晚期或出生后消失，但在少数胎儿中出现，预示着染色体异常风险增加[5]。研究表明其与胎儿染色体异常相关，在高危人群（高龄孕妇或血清学筛查高危）中，染色体异常软指标发生的频率依次为：心室强光点、肾盂扩张、肠管强回声[6]。本研究中其中心室强光斑染色体异常检出率在软指标异常中最高（1.16%），与文献报道基本相符。

心室强回声斑（echogenic intracardiac focus，EIF）为胎儿心室腔出现的强回声光斑、光点，回声强度与骨骼相当而没有声影，是产前常见的超声发现。正常孕妇人群中胎儿心内强光点发生率为0.73%，与畸形胎儿或染色体异常胎儿心内强光点发生率1.61%，比较差异无统计学意义（P>0.05），对于发现单纯胎儿心内强光点而没有合并心内或其他畸形，并没有太多的临床意义，仅能作为提示胎儿畸形或染色体异常的筛选线索[7]。本研究258例超声异常中有心室强光斑的有50例，发生率为19.38%，其中3例染色体异常，占病例中所有超声异常的百分比为1.16%，与文献报道相符。最新文献报道单独出现的心室内强回声点与染色体异常无关。所以对于仅有心室强回声斑的孕妇要及时扫描是否合并其他心内或心外异常及其他染色体异常的指标。

脑室增宽（veniricufomegaly，VM）是指脑脊液过多地积聚于脑室系统内，致使脑室系统扩张，其中侧脑室增宽最为常见。轻度侧脑室增宽合并染色体异常的比例约为9%（3%～12.6%），其中最常见的是21-三体综合征，其次为18-三体、13-三体，染色体部分缺失、非平衡易位等[8]。本研究中仅有侧脑室增宽9例，其中有2例染色体异常，合并染色体异常率为22.22%，1例为轻度侧脑室增宽，且其染色体核型为46，XN，rob（13；21）（p10；q10），合并染色体异常的比例为11.11%，与文献相符，1例为重度侧脑室增宽（脑积水）。即超声检查侧脑室增宽可以提示胎儿染色体异常的风险增高，需及时行染色体核型分析。

单脐动脉是胎儿时期脐带发育异常的一种，往往在孕期行超声检查时见两个类圆形无回声区呈“吕”字排列。单脐动脉和并胎儿畸形的发生率较高，并且与胎儿发育迟缓、早产及死胎关系密切。国内外报道，单脐动脉合并染色体异常率较高，为18.4%[9]。本研究资料中仅有单脐动脉9例，其中有1例染色体异常，单脐动脉合并染色体异常率为11.11%，与文献报道大致接近，略有误差，可能与样本量少有关。单脐动脉合并胎儿畸形的类型多样，而且无固定模式，最常见的为心血管系统、泌尿生殖系统、消化系统。发现单脐动脉后要积极检测其他系统是否出现异常，而提高检出率。目前没有大样本资料证明单纯性单脐动脉与染色体异常的必然关系，所以对于超声发现单脐动脉的孕妇要积极检测，根据临床行染色体核型分析。

当出现单项超声软指标阳性时，特别是侧脑室增宽和单脐动脉时为胎儿出现染色体异常提供线索，但不一定会出现就是染色体异常，所以当上述指标出现时要密切监测并及时检查各个系统是否出现，必要时行染色体核型分析。

3.2 胎儿超声结构畸形与染色体异常的关系

研究发现胎儿结构畸形与染色体异常存在一定联系，而且随着结构异常的数目增加，胎儿染色体异常的风险也越大[10]。本研究显示超声筛查结构畸形共有54例，其中单项结构异常22例，染色体异常1例，为长骨短小，其合并染色体异常率为4.55%；多项结构异常32例，染色体异常1例，其合并染色体异常率为3.13%，单发结构畸形与多发畸形的无较大差别，与文献不符，可能与研究中的样本量较小有关及超声筛查指标、胎儿异常发病率有关。胎儿长骨短小主要受遗传因素的影响，短长骨的其他常见原因包括先天性骨骼发育异常，染色体异常和胎儿宫内发育迟缓等。染色体异常中染色体三体综合征胎儿发病率为1.5‰[11]。有研究表明长骨缩短与染色体异常特别是21-三体的风险增加有关，21-三体中24%～54%肱骨偏短，24%～45%股骨偏短，肱骨偏短比股骨偏短具有更高的价值[12]。本研究中仅长骨短小5例，其中1例为21-三体综合征，占21-三体综合征中的20%，与文献报道相符。但也有研究发现孤立性的单脐动脉与染色体异常无相关，而当胎儿伴有其他缺陷时，染色体异常的风险将提高[13]。

即长骨短小高度提示21-三体综合征风险增加，当超声检查出现长骨短小时应引起关注并及时进行染色体核型分析。胎儿超声筛查是产前诊断不可忽视的一部分，不仅可以评估胎儿的生长发育情况、检出胎儿结构畸形，而且可以在早、中孕期血清筛查后进一步检出胎儿染色体异常[14]。胎儿超声异常可以检出更高的胎儿染色体异常率，这有利于提高产前诊断的质量。胎儿超声异常标记中，一些标记单独或作为多项标记之一的染色体异常风险，须对病例作具体的分析，以减少侵入性诊断技术的盲目使用。

[参考文献]

[1] Benacerraf BR. The role of the second trimester genetic sonogram in screening for fetal Down syndrome[J]. Seminars in Perinatology，2005，29（6）：386-394.

[2] Raniga S，Desai PD，Parikh H，et al. Ultrasonograplic soft markers of aneuploiay in second trimester：Are we lost？[J].Med Gen Med2006，11（1）：9-24.

[3] Vintzileos AM，Guzman ER.，Smulian JC，et al. Down syndrome risk estimation after normal genetic sonngraphy[J]. Am J Obstet Gyecol，2002，187（5）：1226-1229.

[4] 李胜利. 胎儿畸形产前超声诊断学[M]. 北京：人民军医出版社，2011：564-567.

[5] Benaeerraf BR. The history of the second-trimester sono graphic markers for detecting fetal Down syndrome，and their current in obstetric practice[J]. Prenat Diagn，2010， 30：644-652.

[6] Warsof SL，Duran EH，Laux R，et al. The frequency of Down syndrome（DS）markers in a high-risk population[J]. Ultrasound Obstet Gynecol，2006，28（4）：417-421.

[7] 林惠通，李少辉，李伯义，等. 胎儿心腔内微小强回声灶的临床意义[J]. 中国医学影像技术，2007，23（2）：275-276.

[8] Wax JR，Bookman L，Cartin A，et al. Mild fetal cerebral ventriculomegaly：diagnosis，clinical associations，and outcomes[J]. Obstet Gynecol Surv，2003，58（6）：407-414.

[9] 严小丽，王琳，刘丽均. 4253 胎儿单脐动脉临床评估及预后[J]. 实用妇产科杂志，2011，27（2）：135.

[10] Batukan C，Holzgreve W，Visca E，et al. Ultrasoound indications of fetal chromoeome abnoemalities in the 2nd trimester[J]. Schweiz Rundsch Med Prax，2001，90（18）：786.

[11] Hawkins A，Stenzel A，Taylor J，et al. Variables Influencing Pregnancy Termination Following Prenatal Diagnosis of Fetal Chromosome Abnormalities[J]. JOURNAL of GENETIC COUNSELING，2013，22（2）：238

[12] Rochon M，Eddleman K. Controversialultrasound findings[J].Obstet Gynecol Clin North Am，2004，31：61-99.

[13] 潘玉萍. 超声检出肱骨和股骨短小对筛查胎儿染色体三体的价值[J]. 中国医学影像技术，2013，29（21）：2024-2027.

[14] 严英榴，杨秀雄，沈理. 产前超声诊断学[M]. 北京：人民卫生出版社，2005：399-401.

（收稿日期：2015-07-21）