散发性胰腺神经内分泌瘤的分子学研究进展

高鹤丽 白春梅

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院肿瘤内科，北京100032

散发性胰腺神经内分泌瘤的分子学研究进展

高鹤丽 白春梅#

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院肿瘤内科，北京100032

胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，pNEN）的发病率逐年升高，研究发现在散发性pNEN中有其特异的基因突变和通路异常，如MEN-1、ATRX/DAXX、mTOR通路等。这些改变在功能性pNEN（function pNEN，F-pNEN）和无功能性pNEN（non-function pNEN，NF-pNEN）中的表达有明显差异，同时这些基因异常可影响pNEN的生物学行为，在其临床诊断及预后判断中可能有重要作用，而mTOR通路的异常可能有助于pNEN靶向治疗方案的选择。

胰腺神经内分泌瘤；基因突变；信号通路；临床预后

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一种相对罕见、异质性较强的肿瘤，其发病率呈显著上升的趋势。在美国，胃肠胰神经内分泌 肿 瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN）的患病率仅次于结直肠癌，成为排名第2位的胃肠道肿瘤[1]。NEN可以发生于全身多部位，国内2012年汇总的关于GEP-NEN现状分析的研究结果显示，pNEN最为常见，占49.8%[2]。根据其临床表现可将pNEN分为F-pNEN和NF-pNEN，其中F-pNEN占80%，NF-pNEN占10%～20%[3]。在F-pNEN中，常见的肿瘤类型是胰岛素瘤和胃泌素瘤，分别占30%～45%和16%～30%[4]；罕见的肿瘤类型为胰高糖素瘤、血管活性肠肽瘤（vasoaetive intestinal peptide tumor，VIP）、生长抑素瘤等。根据分化程度和细胞增殖活性，可将pNEN分为高、中分化的神经内分泌瘤（pancreatic neuroendocrine tumor，pNET-G1和pNET-G2）和低分化的神经内分泌癌（pancreatic neuroendocrine carcinoma,pNEC-G3）。pNET中约90%以上的患者为散发；而除了家族性多发性内分泌腺瘤病1型（multiple endocrine neoplasia type 1，MEN-1）和林岛综合征（von Hippel-Lindau syndrome，VHL）之外，散发性pNET的分子学机制还不清楚。已有研究发现[5]，某些基因改变在F-pNET与NF-pNET中的差异很大，同时这些基因可能还参与了pNET的发生发展，且有助于pNET的预后预测和指导靶向治疗。

1 pNET相关基因突变

1.1 MEN-1基因

MEN-1与MEN-1基因突变有关。MEN-1患者中最常见的pNEN类型为NF-pNEN，其次为胃泌素瘤和胰岛素瘤[5]。MEN-1基因突变可影响其编码蛋白menin的表达水平，造成下游信号通路异常，从而引起MEN-1和（或）pNEN等疾病的发生。敲除MEN-1基因的小鼠则会发生pNET[6]。

有研究显示，散发性pNET患者中MEN-1基因的突变率为25%～44%，且MEN-1基因突变与患者生存时间延长有明显相关性[7-8]；国内一项纳入37例散发性pNET患者的研究显示，中国人群中MEN-1基因的突变率约为35%，但并没有显示MEN-1基因突变与预后有关[9]。F-pNET中MEN-1的突变率在不同研究中的差异较大；两项关于胰岛素瘤的研究（一项入组62例患者，另一项入组39例患者）结果均显示，仅1例胰岛素瘤发生MEN-1突变，故认为MEN-1基因在胰岛素瘤中的作用很小[10-11]。但也有研究表明，MEN-1基因突变伴野生型等位基因缺失可出现在10%～27%的胰岛素瘤和39%～45%的胃泌素瘤中[12]，也没有发现MEN-1基因与pNET患者预后有相关性。

虽然以上研究的结果显示MEN-1突变在F-pNET中更少见，但其纳入的研究对象均为小样本量，而且结果还需考虑人种差异、样本质量和检测特异性等因素，所以需更多大样本的研究以明确MEN-1与不同病理类型pNET的关系。

1.2 ATRX/DAXX基因

ATRX（alpha thalassem ia/mental retardation syndrome X-linked）基因和死亡结构域相关蛋白（death domain-associated protein，DAXX）复合体的生理功能是抑制缺陷DNA的修复，故ATRX/DAXX基因异常则不能抑制缺陷DNA的修复，且会导致染色体有丝分裂变异,从而引起pNET的发生发展。ATRX/DAXX基因缺失仅出现在分化较高的pNET中，在分化低的pNEC中则没有被发现[8]。

ATRX/DAXX与pNET患者预后的关系存在着很大争议。一项纳入243例pNET患者的研究显示，DAXX缺失占患者的25%，ATRX缺失占18%，ATRX/DAXX缺失与pNET患者的复发转移和生存时间缩短有关[13]。国内有研究显示，中国人群的DAXX/ATRX基因突变率约为54%，且DAXX/ATRX突变与患者生存时间的缩短有明显相关性[9]。但也有研究表明，DAXX缺失与较低的Ki-67增殖比率和较好的分化程度呈正相关[14]。此外，Jiao等[8]的研究也显示ATRX、DAXX基因突变是pNET患者预后良好的指标，pNET患者中约43%含有ATRX或DAXX基因突变，但无ATRX和DAXX基因突变同时发生的患者。ATRX/DAXX在F-pNET中的突变率较低，有研究显示39例胰岛素瘤患者中仅有1例（2.5%）发生ATRX突变[11]。ATRX/DAXX与pNET患者预后关系的各个研究结果并不一致，这可能与pNET的病理类型和分化程度不同有关，且有关研究的数目过少，同时还需大样本分别对不同病理类型和分期的pNET进行亚组分析。

1.3 m TOR信号通路相关基因

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，m TOR）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，m TOR信号通路涉及了多个癌基因（如Ras和Raf）和抑癌基因的激活与失活，如同源性磷酸酶-张力蛋白（phosphatase and tensin homolog，PTEN）基因、神经纤维瘤病1型（neurofibromatosis-1，NF-1）基因、结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC1/TSC2）基因[15]。该通路参与胰岛β细胞的生长和凋亡[16]，故其相关基因突变与pNET的发生、发展密切相关。

国外有研究显示，15%的pNET患者存在mTOR信号通路相关基因的突变，其中PTEN、TSC2和PIK3CA突变率分别为7.3%、8.8%和1.4%[8]；而国内有研究则显示，中国pNET患者中m TOR信号通路相关基因（包括PTEN和TSC2）的突变率约为54%[9]。同样，NF-pNEN和F-pNEN患者中mTOR通路相关基因的突变率在国内外的研究结果中也有明显区别；作为m TOR的活化产物，p-mTOR的过度表达标志着m TOR通路的激活，国内有研究表明p-m TOR或PTEN的表达水平在F-pNET与NF-pNET之间没有区别[17]。而国外一项入组137例pNET患者的研究发现，85%的pNET患者中TSC2或PTEN的表达水平较低，但胰岛素瘤与NF-pNET中的TSC2和PTEN表达水平明显不同，而在NF-pNET中TSC2和PTEN的表达水平明显低于F-pNET[18]。

PTEN和TSC2缺失的pNET患者往往有更高的Ki-67增殖指数，较差的无病生存率和总体生存率[18]，但并没发现m TOR与患者预后的关系[8]，而这些患者可能从抑制mTOR通路的靶向治疗中获益。大型安慰剂对照、Ⅲ期临床研究（RADIANT-2，RADIANT-3）的研究结果显示，m TOR抑制剂依维莫司可明显延长进展期pNET患者的无进展生存时间[19-20]；同样有研究证实了依维莫司对中国pNET患者的治疗是有效的[21]。依维莫司已被英国和爱尔兰神经内分泌肿瘤学会（UKINETS）指南列为治疗进展期GEP-NET的Ⅰ类证据[22]，并已被应用于晚期NET患者的治疗。此外，生长抑素信号可以通过IGF/PI3K/m TOR通路抑制细胞增殖活性[23]。生长抑素类似物作用于生长抑素受体，可抑制激素、生物活性胺类和多肽的分泌。生长抑素类似物奥曲肽在治疗GEP-NET方面也显示了良好的效能[24]。

1.4 Rb通路

视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，Rb）通路涉及的基因和因子包括pRb1、Cyclin D1、细胞周期素依赖性激酶4/6（Cyclin-dependent kinases 4/6，CDK 4/6）、p16INK4A及其他相关激酶抑制剂[25]。该通路在调节细胞周期的G1/S期有重要作用，因此，该通路相关的关键基因的异常表达，如pRb1或p16INK4A表达缺失、Cyclin D1或CDK 4/6过表达，均可造成转录活性异常，从而导致细胞增生失控、肿瘤发生等。

43%的pNET患者中存在Cyclin D1过表达[26]，PTEN突变和AKT蛋白的激活都可造成Cyclin D1过表达，从而负向调节TSC1/2的功能[27]。有研究发现，约1/5的pNET患者有CDK 4/6表达水平升高，还发现CDK 4的转录水平在NF-pNET中明显高于F-pNET[28]，而这部分CDK表达异常的pNET患者可能会从CDK 4/6抑制剂的治疗中获益。抑癌基因p16失活在NET的发病机制中起到了重要作用，因为仅有58%的NET表达P16[29]。同时，F-pNET患者中P16的表达阳性率明显低于NF-pNET，57%的NF-pNET可发现p16缺失，但在F-pNET患者中，仅有30%的胰岛素瘤和22%的胃泌素瘤中有p16缺失[30]。p16INK4a为CDK 4/6抑制子的编码基因，其表达缺失或功能抑制均可导致肿瘤发生。F-pNET的相关研究中显示，只有小部分胰岛素瘤（17%）含有p16INK4a异常，包括LOH和启动子甲基化异常[31]。但在NF-pNET中，p16INK4a异常约占70%[32]，明显高于胰岛素瘤。

因此，Rb通路异常，如CDK 4/6过表达，p16INK4a缺失，在NF-pNET中的比例明显高于F-pNET，但有关Rb通路在pNET中的研究相对较少，还需更多的研究进一步明确CDK 4/6、p16INK4a等在pNET中的作用及与预后的关系。

1.5 其他基因

其他基因如DPC4/SMAD4和KRAS进行的相关研究较少，且争议较大。DPC4是抑癌基因，其表达缺失或突变可诱发癌前疾病，并促进肿瘤发生。DPC4蛋白的表达水平在不同pNET研究中的结果不同。一项纳入16例F-pNET患者和9例NF-pNET患者的研究结果显示，5例NF-pNET患者存在DPC4基因突变或染色体杂合性缺失（loss of heterozygosity，LOH），但在F-pNET患者中却无此基因异常[33]。但另一项研究（纳入9例胰岛素瘤患者和19例NF-pNET患者）则表明，无论在F-pNET患者还是在NF-pNET患者中均没有发现DPC4基因突变，而且连LOH也很罕见（＜6%）[34]。因此，DPC4突变在pNEN中的意义还需进一步明确。KRAS突变在胰腺导管腺癌中的发生率为70%～100%[35]，但在pNET中，多项研究均认为不论何种病理类型的pNET都没有KRAS突变[36-37]。但也有研究发现，23%的胰岛素瘤中存在KRAS突变[38]；在12例恶性胰岛素瘤中也有7例存在KRAS突变[39]。国内研究显示，中国pNET患者中KRAS基因突变率约为11%[9]，且KRAS突变与pNET患者预后的相关性较差。这些研究之间的差异可能与样本数量过少、人种差异等因素有关，还需扩大样本量以研究其在pNET中的作用和与预后的关系。

1.6 家族综合征相关基因

pNET是多个家族遗传综合征中的常见合并疾病，12%～17%的VHL患者会合并NF-pNET[40]，6%的NF-1患者会合并胰腺生长抑素瘤[41]。VHL和NF-1分别为VHL抑癌基因和NF1抑癌基因突变所致，但只有MEN-1的主要致病基因MEN-1突变被证实可能与散发性pNET的发病有关，而其他综合征的相关致病基因突变在散发性pENT中的表达水平过低。一项纳入259例NET患者的研究结果显示，只有1例存在VHL突变[42]。NF1突变在散发胰岛素瘤中的比例也很低，22例胰岛素瘤的研究中仅发现1例含NF1缺失[43]。这些研究表明，VHL基因、NF1基因可能对散发性NET的发生发展作用甚微。

2 pNET相关LOH改变

LOH在pNET中的发生比例不低，其可能导致位于该段染色体上的相关基因功能缺失。如MEN-1抑癌基因位于11q13，而11q13 LOH在散发性pNET中的比例约为46%[44]；TSC2位于16p染色体，约37%的pNET中含有16p LOH[45]。PTEN位于10q23，研究显示10q23 LOH在pNET中的比例可高达25%～33%[46-47]。通过研究染色体LOH的频发位点，并结合人类基因组图谱可找到相应的潜在抑癌基因。

胰岛素瘤的研究显示，22q LOH在良性和恶性胰岛素瘤中最常见，50%～93%的胰岛素瘤含有22q LOH[48-50]，其他发生频率较高的染色体异常类型有1q LOH[51]、9q扩增[10]和11q LOH[50]，所占比例分别为85%、50%～60%和56%。故认为1q LOH、9q扩增和22q LOH与胰岛素瘤的发生发展有关。此外，11q24.1和22q13.31 LOH与侵袭性更强的肿瘤相关，这或能间接预测患者的预后[10，50]。Jonkers等的研究显示，染色体改变，如3p LOH、6q LOH和12q扩增，是影响胰岛素瘤患者无瘤生存时间和肿瘤特异性死亡的独立预测因子[52]。而在NF-pNEN中，染色体异常的相关研究相对较少。一项入组32例NF-pNET患者的研究显示，6q LOH在NF-pNET患者中更为普遍，超过60%的NF-pNET患者有6q LOH和11q LOH，约50%的NF-pNET患者含有11p LOH、20q LOH[45]，但并没有发现LOH与pNET患者预后有相关性。

3 小结

基因突变或LOH在pNET的发生与发展中起着重要作用，同时F-pNEN和NF-pNEN的基因组学有明显不同。NF-pNET中MEN-1、DAXX/ATRX和p16INK4a的突变率分别为35%～44%、43%～54%和70%，但这些基因改变在F-pNET中明显减少，分别为2.5%、2.5%和17%。m TOR通路异常和Rb通路异常在pNEN中也较为常见，两条通路的部分基因异常，如PTEN/TSC2、CDK 4/6和p16INK4a，在NF-pNET中的发生率明显高于F-pNET（主要是胰岛素瘤）。这些相关基因的分子学差异可能是不同病理类型pNET的发病机制之一，急需更大样本量的临床研究以更系统地明确NF-pNET与F-pNET中的基因组学差异。在进行有关pNET的分子学发生发展机制、临床预后、靶向治疗等研究时，研究者要考虑到不同病理类型对研究结果的影响。

［1］Yao JC,Hassan M,Phan A,et al.One hundred years after"carcinoid":epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States[J].JClin Oncol,2008,26(18):3063-3072.

［2］郭林杰,唐承薇.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤临床研究现状分析[J].胃肠病学,2012,17(5):276-278.

［3］CSCO神经内分泌肿瘤专家委员会.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识[J].临床肿瘤学杂志,2013, 18(9):815-832.

［4］Sadaria MR,Hruban RH,Edil BH.Advancements in pancreatic neuroendocrine tumors[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2013,7(5):477-490.

［5］Jensen RT,Berna MJ,Bingham DB,et al.Inherited pancreatic endocrine tumor syndromes:advances in molecular pathogenesis,diagnosis,management,and controversies[J].Cancer,2008,113(7 Suppl):1807-1843.

［6］Shen HC,Y laya K,Pechhold K,et al.Multiple endocrine neoplasia type 1 deletion in pancreatic alpha-cells leads to development of insulinomas in mice[J].Endocrinology,2010,151(8):4024-4030.

［7］Corbo V,Dalai I,Scardoni M,et al.MEN1 in pancreatic endocrine tumors:analysis of gene and protein status in 169 sporadic neoplasms reveals alterations in the vastmajority of cases[J].Endocr RelatCancer,2010,17:771-783.

［8］Jiao Y,Shi C,Edil BH,et al.DAXX/ATRX,MEN1,and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors[J].Science,2011,331(6021): 1199-1203.

［9］Yuan F,Shi M,Ji J,et al.KRAS and DAXX/ATRX gene mutations are correlated w ith the clinicopathological features,advanced diseases,and poor prognosis in chinese patients w ith pancreatic neuroendocrine tumors [J].Int JBiol Sci,2014,10(9):957-965.

［10］Jonkers YM,Claessen SM,Perren A,etal.Chromosomal instability predictsmetastatic disease in patientsw ith insulinomas[J].EndocrRelatCancer,2005,12(2):435-447.

［11］Cao Y,Gao Z,Li L,et al.Whole exome sequencing of insulinoma reveals recurrent T372R mutations in YY1 [J].Nat Commun,2013,4:2810.

［12］Lubensky IA,Zhuang Z.Molecular genetic events in gastrointestinal and pancreatic neuroendocrine tumors [J].Endocr Pathol,2007,18(3):156-162.

［13］Marinoni I,Kurrer AS,Vassella E,et al.Loss of DAXX and ATRX are associated w ith chromosome instability and reduced survival of patients w ith pancreatic neuroendocrine tumors[J].Gastroenterology,2014, 146(2):453-460.

［14］Chen SF,Kasajima A,Yazdani S,et al.Clinicopathologic significance of immunostaining of alpha-thalassemia/ mental retardation syndrome X-linked protein and death domain-associated protein in neuroendocrine tumors[J]. Hum Pathol,2013,44(10):2199-2203.

［15］Easton JB,Houghton PJ.m TOR and cancer therapy[J]. Oncogene,2006,25(48):6436-6446.

［16］Tuttle RL,Gill NS,Pugh W,et al.Regulation of pancreatic beta-cell grow th and survival by the serine/threonine protein kinase Akt1/PKBalpha[J].Nat Med, 2001,7(10):1133-1137.

［17］Han X,Ji Y,Zhao J,et al.Expression of PTEN and m TOR in pancreatic neuroendocrine tumors[J].Tumour Biol,2013,34(5):2871-2879.

［18］M issiaglia E,Dalai I,Barbi S,etal.Pancreatic endocrine tumors:expression profiling evidences a role for AKT-m TOR pathway[J].JClin Oncol,2010,28(2):245-255.

［19］Yao JC,Shah MH,Ito T,et al.Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors[J].N Engl J Med,2011,364(6):514-523.

［20］Pavel ME,Hainsworth JD,Baudin E,et al.Everolimus plus octreotide long-acting repeatable for the treatment of advanced neuroendocrine tumours associated w ith carcinoid syndrome(RADIANT-2):a randomised,placebo-controlled,phase 3 study[J].Lancet,2011,378 (9808):2005-2012.

［21］Yao J,Wang JY,Liu Y,et al.A randomized phase II study of everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors in Chinese patients[J].Med Oncol,2014, 31(12):251.

［22］Ramage JK,Ahmed A,Ardill J,et al.Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine(including carcinoid)tumours(NETs)[J].Gut, 2012,61(1):6-32.

［23］Cerovac V,Monteserin-Garcia J,Rubinfeld H,et al. The somatostatin analogue octreotide confers sensitivity to rapamycin treatment on pituitary tumor cells[J]. Cancer Res,2010,70(2):666-674.

［24］Rinke A,Müller HH,Schade-Brittinger C,et al.Placebo-controlled,double-blind,prospective,random ized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor grow th in patients w ith metastatic neuroendocrinem idgut tumors:a report from the PROM ID Study Group[J].JClin Oncol,2009,27(28):4656-4663.

［25］Semczuk A,Jakow icki JA.A lterations of pRb1-cyclin D1-cdk4/6-p16(INK4A)pathway in endometrial carcinogenesis[J].Cancer Lett,2004,203(1):1-12.

［26］Chung DC,Brown SB,Graeme-Cook F,et al.Overexpression of cyclin D1 occurs frequently in human pancreatic endocrine tumors[J].J Clin Endocrinol Metab, 2000,85(11):4373-4378.

［27］Zacharek SJ,Xiong Y,Shumway SD.Negative regulation of TSC1-TSC2 by mammalian D-type cyclins[J]. Cancer Res,2005,65(24):11354-11360.

［28］Tang LH,Contractor T,Clausen R,et al.Attenuation of the retinoblastoma pathway in pancreatic neuroendocrine tumors due to increased cdk4/cdk6[J].Clin Cancer Res,2012,18(17):4612-4620.

［29］Arnold CN,Sosnowski A,Schmitt-Graff A,et al.Analysis of molecular pathways in sporadic neuroendocrine tumors of the gastro-entero-pancreatic system[J].Int J Cancer,2007,120(10):2157-2164.

［30］Lubomierski N,Kersting M,Bert T,et al.Tumor suppressor genes in the 9p21 gene cluster are selective targets of inactivation in neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors[J].Cancer Res,2001,61(15):5905-5910.

［31］Bartsch DK,Kersting M,Wild A,et al.Low frequency of p16(INK4a)alterations in insulinomas[J].Digestion, 2000,62(2-3):171-177.

［32］Muscarella P,Melvin WS,Fisher WE,et al.Genetic alterations in gastrinomas and nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors:an analysis of p16/MTS1 tumor suppressor gene inactivation[J].Cancer Res,1998, 58(2):237-240.

［33］Bartsch D,Hahn SA,Danichevski KD,et al.Mutations of the DPC4/Smad4 gene in neuroendocrine pancreatic tumors[J].Oncogene,1999,18(14):2367-2371.

［34］Perren A,Saremaslani P,Schmid S,et al.DPC4/ Smad4:no mutations,rare allelic imbalances,and retained protein expression in pancreatic endocrine tumors [J].Diagn Mol Pathol,2003,12(4):181-186.

［35］Zhang J,Francois R,Iyer R,et al.Current understanding of the molecular biology of pancreatic neuroendocrine tumors[J].J Natl Cancer Inst,2013,105(14): 1005-1017.

［36］Tannapfel A,Vomschloss S,Karhoff D,et al.BRAF gene mutations are rare events in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors[J].Am J Clin Pathol,2005, 123(2):256-260.

［37］Yashiro T,Fulton N,Hara H,etal.Comparison ofmutations of ras oncogene in human pancreatic exocrine and endocrine tumors[J].Surgery,1993,114(4):758-763.

［38］Hrasćan R,Pećina-Slaus N,MartićTN,et al.Analysis of selected genes in neuroendocrine tumours:insulinomas and phaeochromocytomas[J].J Neuroendocrinol, 2008,20(8):1015-1022.

［39］PavelićK,Hrasćan R,KapitanovićS,et al.Multiple genetic alterations in malignant metastatic insulinomas [J].JPathol,1995,177(4):395-400.

［40］Blansfield JA,Choyke L,Morita SY,et al.Clinical,genetic and radiographic analysis of 108 patients w ith von Hippel-Lindau disease(VHL)manifested by pancreatic neuroendocrine neoplasms(PNETs)[J].Surgery, 2007,142(6):814-818.

［41］Johannessen CM,Reczek EE,James MF,et al.The NF1 tumor suppressor critically regulates TSC2 and m TOR[J].Proc Natl Acad Sci USA,2005,102(24): 8573-8378.

［42］Karpathakis A,Caplin M,Thirlwell C.Hitting the target:where do molecularly targeted therapies fit in the treatment scheduling of neuroendocrine tumours?[J]. Endocr Relat Cancer,2012,19(3):R73-92.

［43］Hrasćan R1,Pećina-Slaus N,MartićTN,et al.Analysis of selected genes in neuroendocrine tumours:insulinomas and phaeochromocytomas[J].J Neuroendocrinol, 2008,20(8):1015-1022.

［44］蒋卫君,刘彤华,陈杰,等.胰岛素瘤频发MEN-1抑癌基因及22q的杂合缺失及其意义[J].中华医学杂志,2004,84(20):37-41.

［45］Rigaud G,M issiaglia E,Moore PS,etal.High resolution allelotype of nonfunctional pancreatic endocrine tumors: identification of two molecular subgroups w ith clinical implications[J].Cancer Res,2001,61(1):285-292.

［46］Perren A,Komm inoth P,Saremaslani P,et al.Mutation and expression analyses reveal differential subcellular compartmentalization of PTEN in endocrine pancreatic tumors compared to normal islet cells[J].Am JPathol, 2000,157(4):1097-1103.

［47］deWilde RF,Edil BH,Hruban RH,et al.Well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumors:from genetics to therapy[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2012,9 (4):199-208.

［48］Oberg K.Genetics and molecular pathology of neuroendocrine gastrointestinal and pancreatic tumors(gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors)[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,2009,16(1):72-78.

［49］Wild A,Langer P,Ramaswamy A,et al.A novel insulinoma tumor suppressor gene locus on chromosome 22q w ith potential prognostic implications[J].J Clin Endocrinol Metab,2001,86(12):5782-5787.

［50］Jonkers YM,Claessen SM,Feuth T,et al.Novel candidate tumour suppressor gene loci on chromosomes 11q23-24 and 22q13 involved in human insulinoma tumourigenesis[J].JPathol,2006,210(4):450-458.

［51］Yang YM,Liu TH,Chen YJ,et al.Chromosome 1q loss of heterozygosity frequently occurs in sporadic insulinomas and is associated w ith tumor malignancy[J]. Int JCancer,2005,117(2):234-240.

［52］Jonkers YM,Claessen SM,Perren A,et al.DNA copy number status is a powerful predictor of poor survival in endocrine pancreatic tumor patients[J].Endocr Relat Cancer,2007,14(3):769-779.

R736.7

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.03.10

#通信作者（corresponding author），e-mail：baichunmei1964@163.com

2014-12-26）