胰高血糖素样肽-1与癌症相关性的研究进展

张一馨 匡洪宇

哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科，哈尔滨150000

胰高血糖素样肽-1与癌症相关性的研究进展

张一馨 匡洪宇#

哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科，哈尔滨150000

胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）因具有促进胰岛素合成和分泌、抑制胰高血糖素分泌、促进胰岛β细胞增殖、抑制食欲和降低体重等生理功能而被广泛应用于糖尿病治疗领域。GLP-1与肿瘤的发生风险逐渐引起学者们的关注，长期应用GLP-1可能诱发胰腺癌和甲状腺癌，但另有研究却发现GLP-1在肿瘤细胞系中可表现出明显的抑癌作用。因此，GLP-1对人类癌症发生发展的影响仍存争议，在人体内长期应用GLP-1是否会增加肿瘤的发生风险还有待进一步研究和探讨。

胰高血糖素样肽-1；癌症

在食物的刺激下，GLP-1主要由分布在空肠、结肠、回肠的L细胞分泌，通过与组织中的受体（GLP-1R）结合而发挥作用。内源性GLP-1的半衰期短，在体内被二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）迅速降解。GLP-1及其类似物因其明显的减轻体重优势、较低的低血糖发生风险和β细胞保护作用而被广泛应用于糖尿病治疗领域[1]；在心血管保护及抗炎、改善胰岛素抵抗中也发挥重要作用[2]。然而，长期应用GLP-1可导致急性胰腺炎，进而促进组织学的变化，最终导致胰腺癌。Bjerre Knudsen等在大鼠模型中发现，长期应用GLP-1能明显促进甲状腺C细胞增生，增加甲状腺C细胞腺瘤的发生率，进而发生甲状腺髓样癌[3]。但在乳腺癌、结肠癌和前列腺癌细胞中，GLP-1却明显地表现出抑制增殖和促进凋亡的作用。GLP-1的基础实验和流行病学研究结果间仍存在分歧[4]。GLP-1与癌症是否具有相关性，GLP-1在人体组织中发挥的作用还有待进一步研究。

1 GLP-1与胰腺癌

2008年，Cure等首次报道30例使用艾塞那肽（GLP-1类似物）治疗的2型糖尿病患者发生急性胰腺炎[5]。随后陆续出现其他类似报道，据此推测应用GLP-1有诱发胰腺炎的风险，长期应用则会进展为胰腺癌[6-8]。

使用GLP-1是否导致胰腺癌尚有争议。在过表达人胰岛淀粉样多肽的转基因鼠中，西格列汀（DPP-Ⅳ抑制剂）可能诱导胰腺导管细胞增殖，长期应用可能诱导为胰腺癌[9]。在一些动物实验中，艾塞那肽治疗增加了胰腺外分泌组织的炎症，明显增加了固有核的数量[10]。与之相反，在另一些动物实验中，GLP-1却表现出胰腺保护作用；GLP-1受体激动剂下调动物模型的细胞因子及炎性标志物的表达[11]。同时，在人胰腺癌细胞系中，利拉鲁肽（GLP-1类似物）通过增加色素上皮衍生因子的表达，减少趋化因子生长受体的表达，抑制基质金属蛋白酶和PI3K/AKT途径的方式来抑制癌细胞的增殖和转移；利拉鲁肽还通过增加细胞内腺苷酸环化酶（cAMP）水平，抑制AKT和ERK1/2途径来诱导胰腺癌细胞凋亡[12]。GLP-1受体激动剂几乎都与急性胰腺炎相关[5]，但是从正常胰腺导管细胞到炎性细胞再到癌细胞的演变大约需要20年[13]。目前在人体内应用GLP-1的临床试验不足以为药物的致瘤风险提供足够的依据。

2 GLP-1与甲状腺癌

甲状腺髓样癌是罕见病。在所有的甲状腺癌中，髓样癌在女性患者中所占比例小于2%，在男性患者中约占4%。然而在大鼠中，甲状腺髓样癌却是自发性疾病。在动物实验中，每日一次利拉鲁肽皮下注射增加了大鼠C细胞异常的发生率，其中一部分动物进展为甲状腺癌，这种现象在雄性鼠中尤为显著[3]。在大鼠的C细胞系中，GLP-1受体激动剂通过增加cAMP的产生，进而刺激降钙素的分泌；但在人的甲状腺C细胞系中，艾塞那肽和利拉鲁肽却并没有表现出刺激cAMP和降钙素分泌的作用[3]。在无糖尿病的肥胖人群中，持续应用利拉鲁肽3mg/d，52周后也没有发现降钙素水平的变化[14]。在应用利拉鲁肽的患者中，未发现降钙素水平的变化，也无甲状腺髓样癌的发生[15]。然而，长期应用的结果仍不得而知。

甲状腺髓样癌的发病率存在种属差异，可能的原因是：鼠类的甲状腺C细胞上存在足量的GLP-1受体，经GLP-1受体激动剂激动后产生cAMP和降钙素。而在人甲状腺C细胞上，GLP-1受体少得多，激动后不能引起cAMP和降钙素的释放[16]。进而有理由推断，在人的C细胞中，GLP-1治疗不能诱发C细胞的增殖及甲状腺髓样癌的发生。甲状腺髓样癌和乳头状癌的癌细胞中也发现了GLP-1受体，所以GLP-1受体激动剂也可能在其他类型的甲状腺癌中发挥作用[17]。

3 GLP-1与结直肠癌

结直肠癌已经成为世界第三大癌症[18]。糖尿病与结直肠癌的发生及患者的死亡关系密切[19]：胰岛素通过激活其受体来刺激结肠肿瘤细胞的增殖；GLP-1受体激动剂能够促进β细胞分泌胰岛素，这可能促进了肿瘤的生长。然而，Koehle等将艾塞那肽应用于表达GLP-1R的鼠CT26结肠癌细胞系中，发现艾塞那肽能够抑制CT26细胞增殖、诱导凋亡，并诱导细胞发生形态学改变；艾塞那肽还能够增强抗肿瘤药物诱导的细胞凋亡，在小鼠体内经艾塞那肽治疗后也可见肿瘤细胞大量凋亡[20]。他们同时证明：艾塞那肽通过增加细胞内cAMP的水平来抑制糖原合酶和胞外信号调节激酶（ERK1/ 2）的磷酸化作用，ERK1/2MAPK信号途径参与结肠癌细胞的激活，可作为抑制癌细胞增殖的靶点；激活ERK1/2能够增加肠上皮细胞的增殖，进而导致肿瘤形成，抑制ERK1/2通过调节凋亡相关蛋白来抑制肿瘤细胞的增殖。

4 GLP-1与乳腺癌

2型糖尿病与乳腺癌的发生密切相关，但机制却不明确，可能因为血中增高的胰岛素水平激活了胰岛素样生长因子-1而发挥促增殖作用。在乳腺癌细胞系中，艾塞那肽能够抑制癌细胞的增殖、抑制其聚集；并能有效降低小鼠体内肿瘤的质量，同时增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性[21]。艾塞那肽通过诱导cAMP反应元件结合蛋白的磷酸化来增加乳腺癌细胞内cAMP的含量；在其他的癌细胞中，cAMP也表现出诱导凋亡、抑制增殖的作用，增加的cAMP通过激活P38 MAPK途径抑制乳腺癌细胞的增殖[21]。

5 GLP-1与前列腺癌

在人前列腺癌组织中，GLP-1R与前列腺癌标志物P504S共表达，艾塞那肽明显抑制了前列腺癌细胞系LNCap、PC3和DU145的细胞增殖，而抑制GLP-1R或进行GLP-1R敲除后，在LNCap细胞系中的这种抑制作用则被解除；所以，GLP-1受体激动剂在前列腺癌中的作用是通过GLP-1R来实现的；在无胸腺小鼠中体内，艾塞那肽能有效减少肿瘤表达P504S；在前列腺癌细胞系中，艾塞那肽主要通过抑制ERK-MAPK磷酸化起作用[22]。

6 小结

GLP-1及其类似物是新兴的降糖药物，以其促进胰岛素分泌、减少胰高血糖素分泌的作用而被广泛应用于糖尿病患者中。其降糖外的作用，包括与癌症的相关性，也越来越受到学者们的广泛关注和重视。从细胞及动物实验结果来看，GLP-1在癌症中倾向于起保护作用，然而受人体复杂微环境和种属差异的影响，GLP-1在人体中与癌症的关系还有待于进一步研究。

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R730.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.03.07

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2014-10-22）