血液肿瘤发生发展中的克隆演变：人类对肿瘤的再认识

魏辉

中国医学科学院血液病医院血液学研究所白血病诊疗中心，天津300020

过去，依据传统分子生物学技术，人们对肿瘤的认识多处于静态水平，认为肿瘤是正常体细胞获得一系列突变并最终演变为一个增殖不受控制的异常细胞群，其在细胞水平上大体表现为凋亡、增殖、分化和自我更新等多方面的异常，在基因水平上则表现为一系列基因突变及表观遗传学异常。

随着二代测序技术的深入发展，人们对肿瘤的发生发展有了新的认识。因为血液肿瘤具有易于取材的特点，所以在这方面的认识走在了最前沿，并主要集中在下述两个方面。

1 对肿瘤发生的再认识

骨髓增生异常综合征（MDS）有转化为白血病的倾向，曾被称为白血病前期。尽管没有证据支持，人们还是认为白血病的发生是一个逐渐的过程。近期的研究不仅对此提供了相关的证据，还进一步扩展了认识。人们发现正常的造血细胞可以存在白血病相关的基因突变，其突变频率随年龄的增长而增加，且带有这些突变的细胞可演变为白血病细胞。这提示：从正常细胞发展为白血病细胞是一个连续的过程，其中存在一些介于正常细胞和白血病细胞之间的“灰区细胞”。作为良性疾病，再生障碍性贫血可发展为恶性疾病——MDS，该过程伴随着克隆演变，这也支持正常细胞发展为恶性肿瘤细胞是一个连续过程的推论。

2 对肿瘤发展的再认识

首先，肿瘤的发展过程也伴随着克隆演变。一些血液肿瘤如慢性淋巴细胞白血病，在它漫长的疾病过程中，SF3B1及TP53基因突变频率伴随着肿瘤的进展而逐渐增加。其次，肿瘤的复发和耐药也伴随着肿瘤发展过程中的克隆演变，如目前已被阐明的白血病复发克隆，一种是来源于疾病发病初期的白血病克隆，而另一种则来源于原有亚克隆演变来的新的白血病克隆。人们对这些有关肿瘤发展过程的认识，以往更多地是建立在假说的基础上，随着二代测序技术的出现，这些假说的内容得以验证和丰富。

对血液肿瘤从发生到发展克隆演变的再认识，将改变人们对肿瘤的既往理解，将导致肿瘤诊断和治疗模式发生翻天覆地的变化。首先，在诊断层面上，由于存在“灰区细胞”，其临床意义需被阐明；其次，在肿瘤的分型方面，肿瘤的分型是否要考虑动态的克隆演变模式，即基因突变的获得次序是否影响肿瘤的分型，这些都需进一步明确；再次，在治疗层面上，是否要兼顾亚克隆的清除；最后，肿瘤，尤其是血液肿瘤，由于对肿瘤发生过程的再认识，人们未来是否可以对血液肿瘤进行早期诊断、早期治疗，进而可以对血液肿瘤进行预防。

本专栏三篇文章从白血病的前期疾病及发生发展过程的克隆演变方面对血液肿瘤克隆演变的研究进展进行了综述，临床医生通过这些文章，可以重新认识肿瘤的发生发展过程，可以发现传统教科书上的部分假说得到了新的证据支持，而另一些假说则得到了修正。这将有助于临床医生进一步理解肿瘤患者的一些症状/体征，同时有助于对患者的诊断和治疗。