人类表皮生长因子受体-2在乳腺癌研究中进展

曹　明，张　帆

(皖南医学院弋矶山医院临床病理科，安徽 芜湖　241001)



人类表皮生长因子受体-2在乳腺癌研究中进展

曹明，张帆

(皖南医学院弋矶山医院临床病理科，安徽 芜湖241001)

摘要：人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)是乳腺癌诊治过程中重要的预后指标和HER-2靶向药物的治疗指标。乳腺癌患者中约30%会出现HER-2的过表达，HER-2检测的目的就是鉴别出那些可以从HER-2靶向治疗中获益的人群。目前靶向治疗药物包括赫赛、拉帕替尼和T-DM1等。这些治疗可以大大提高HER-2阳性浸润性乳腺癌患者的生存期。所以选择适当的检测标准准确判读HER-2状态是乳腺癌患者预后判断以及制定有效治疗方案的先决条件，对乳腺癌的诊疗具有积极的指导作用。

关键词：人类表皮生长因子受体-2(HER-2)；乳腺癌；HER-2检测

自20世纪以来，乳腺癌发病率在世界各地均呈不同程度的上升。我国乳腺癌发病率在世界上虽属低发国家，但流行病学资料显示，近年来其发病率出现明显上升趋势。超过30%的乳腺癌患者会出现人类表皮生长因子受体-2(HER-2)的基因扩增或蛋白过表达。乳腺癌患者中，HER-2阳性者肿瘤恶性程度较高，治疗效果及预后较差。然而，这类患者能够从HER-2靶向药物治疗中获益较多。因此准确判断HER-2表达状态对乳腺癌患者的预后判断及优化治疗方案均具有重要作用。目前，HER-2靶向治疗药物包括赫赛汀、拉帕替尼和T-DM1等。

1HER-2与乳腺癌

据统计，2013年，美国新增乳腺癌患者23万多例[1]。这些患者中，大约有30%将会被检测出HER-2阳性，即HER-2蛋白过表达或HER-2基因扩增。HER-2属于人类表皮因子受体大家族成员之一，具有酪氨酸酶活性。HER-2是一种分子量为185kD的跨膜蛋白，它的主要结构包括一个细胞外配体结合区域、一个跨细胞膜区域和一个人类表皮生长因子家族共有的胞质内酪氨酸激酶结合区域[2]。HER-2与家族中其他表皮生长因子受体相结合后参与乳腺癌肿瘤细胞内信号传导，从而调控肿瘤的生长、分化甚至肿瘤血管的生成[3-4]。因而，HER-2成为HER-2阳性乳腺癌患者分子靶向治疗的理想位点。

2HER-2在乳腺癌诊断和治疗过程中的应用

2.1HER-2与乳腺影像学检查乳腺钼靶X线摄影检查和乳腺彩色多普勒超声检查是目前临床筛查各类乳腺肿瘤常用的影像学方法。对于30岁以下的年轻女性，多次重复的钼靶检查不被推荐。因近年来有报道[5]，过于频繁的胸部X射线照射与乳腺癌的发生有一定的必然联系。而乳腺彩色多普勒超声检查可多次重复进行，回顾性研究[6]亦支持其用于乳腺癌的筛查。彩色多普勒超声是通过观察乳腺包块的大小、血流情况等方面性质综合判断乳腺肿瘤的良恶性[7]。过往资料[8]显示，HER-2基因扩增或HER-2蛋白过表达与乳腺癌肿瘤大小呈正相关。另有研究表明[9]，患者乳腺肿块边缘较光整，多被检测出HER-2基因过表达，而患者乳腺肿块边缘成角或呈毛刺状，其HER-2基因状态多为阴性，且这种差异有统计学意义。

2.2HER-2与内分泌治疗目前临床治疗乳腺癌常为多学科综合性治疗，内分泌治疗是其中的重要方法之一。雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性且HER-2阳性的乳腺癌患者在接受雌激素受体部分激动剂——他莫昔芬治疗时，容易产生耐药性。这种耐药性产生的机制可能是因为他莫昔芬属于无活性的雌激素类似物，与雌激素竞争ER的结合，竞争后产生的无活性二聚体阻断了ER的信号传导通路进而抑制肿瘤细胞的生长达到延缓恶性肿瘤进程的目的。但是此类患者体内的乳腺癌肿瘤细胞同时亦表达HER-2，进而存在HER-2信号传导通路，该通路的下游产物可磷酸化他莫昔芬治疗后产生的无活性二聚体，使得原本没有活性的二聚体转变成有活性的二聚体，原本被抑制的ER信号传导通路再次被激活，最终导致他莫昔芬治疗效果欠佳甚至无效。近期推出的新一代芳香化酶抑制剂——来曲唑则是通过直接抑制芳香化酶，使得乳腺癌患者的雌激素表达水平降低，进而消除雌激素刺激肿瘤生长的作用，因此其受乳腺癌患者HER-2状态的影响较小[10]。

2.3HER-2与新辅助化疗乳腺癌新辅助化疗已成为乳腺癌个体化及多学科综合治疗的重要组成部分。新辅助化疗可提高乳腺癌患者远期生存率，并增加保留乳房的几率。同时，对已存在微转移的患者，新辅助化疗可为局部治疗争取手术时间。2012年德国比登科普夫乳腺癌会议达成的新辅助化疗共识[11]指出：临床常用的标准辅助化疗方案均可用于乳腺癌患者的新辅助化疗。研究显示[12]，新辅助化疗过程中乳腺癌患者的性激素受体——ER、孕激素受体(progesterone receptor,PR)会产生变化，而HER-2状态较稳定。产生这种现象可能是由于在乳腺癌发生过程中，HER-2基因扩增及HER-2蛋白过表达发生相对较早，因而在肿瘤转移和新辅助化疗过程中，乳腺癌患者的HER-2状态变化相对较小[13]。

2.4HER-2与分子靶向治疗靶向治疗是指在分子水平上，针对相关基因片段或已明确的异常蛋白进行的药物治疗。相对于传统的化疗药物，分子靶向治疗药物对肿瘤周围正常组织的损伤甚微。HER-2是其家族成员中唯一无特异性配体的受体[14-15]，其参与的信号转导过程大致如下[16]：家族中其他三种受体(HER-1、HER-3或HER-4)与相应配体结合后，再与HER-2形成异源二聚体。新产生的异源二聚体通过一系列生物信号转导过程，最终促进肿瘤细胞增殖，并防止肿瘤细胞凋亡。由此HER-2阳性的乳腺癌患者常被认为预后不佳，普通化疗方案中仅有含蒽环类药物对其相对有效[17]，因而HER-2阳性一直是临床乳腺癌治疗过程中的难点。近十多年来，乳腺癌分子靶向治疗一直是乳腺癌研究中的热点及焦点，并且在基础研究及临床应用两方面均取得明显进展。尤其是1998年HER-2分子靶向治疗药物赫赛汀被美国食品药品监督管理局(FDA)批准为HER-2阳性乳腺癌患者的一线基础用药具有里程碑意义。赫赛汀治疗的位点为HER-2蛋白位于胞膜外的部分，可以与其他化疗药物联合使用，也可以单独应用于患者普通化疗后的维持治疗。此后的研究表明[18-19]，HER-2阳性的乳腺癌患者在联合应用赫赛汀治疗后，总体生存率得到明显的改善，复发率亦有较明显的下降。6项关于赫赛汀用于HER-2阳性乳腺癌辅助治疗的大样本研究——HERA、NCCTG N9831、NSABP B-31、BCIRG 006、PACS-04和FinHer的结果均显示，HER-2阳性的乳腺癌患者在接受乳腺癌手术后，常规化疗联合赫赛汀治疗12个月，患者的复发率及死亡率均明显下降。

2.5针对HER-2的其他治疗随着赫赛汀的临床应用并取得较好的疗效，FDA随后批准了一系列针对HER-2的靶向治疗药物，比如拉帕替尼、帕妥珠单抗(pertuzumab)及T-DM1等。FDA批准拉帕替尼与卡培他滨联合应用于赫赛汀治疗失败的HER-2阳性乳腺癌患者。帕妥珠单抗是一种单克隆抗体，其靶向治疗的位点和赫赛汀相同。T-DM1的本质是在赫赛汀的基础上结合了细胞毒成分的抗体药物，FDA批准其应用于赫赛汀治疗失败的HER-2阳性转移性乳腺癌患者。Galena生物制药公司新研制的一种被称为NeuVax的药物，是以肽链为基础的治疗性疫苗，可引导机体自身的CD8阳性细胞毒T细胞杀伤乳腺癌术后残存于体内的HER-2阳性癌细胞，可预防或延缓HER-2阳性乳腺癌的复发。该药含有衍生自HER-2的E75合成肽，通过与免疫佐剂粒细胞巨噬细胞集落刺激因子相结合构成NeuVax的主要作用成分。NeuVax的临床2期试验显示，使用该药治疗HER-2阳性的乳腺癌患者有效并安全。FDA现已批准该药的临床3期试验，此次实验共有700例乳腺癌患者参与[20]。

3 HER-2的检测方法

目前，被美国食品药品监督管理局(FDA)认可的检测HER-2的方法有两种：即检测HER-2蛋白的免疫组化(immunohistochemistry,IHC)法和检测HER-2基因的荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)法。IHC技术具有操作简便，快速，费用低等特点，被国内各级医院病理科广泛使用。IHC 0或1+表示HER-2阴性，IHC 2+表示HER-2状态不确定，IHC 3+表示HER-2阳性。然而，该技术在标本固定和处理过程中HER-2受体蛋白难免遭受不同程度的破坏，检测结果自然受到不同程度的影响。同时，不同实验室使用的抗体质量差异、病理诊断医师判读的主观性及17号染色体的非整倍体现象，也影响到IHC结果的准确性和稳定性。与IHC相比，FISH技术具有较高的稳定性，它是以乳腺癌患者的HER-2基因为检测对象。FISH试剂中含有17号染色体的着丝粒探针，使得非整倍体造成的假阳性现象得到避免，因而被认为是HER-2检测 的“金标准”。二种检测方法得出的检测结果总体上差异不大，二者之间具有良好的吻合性和相关性，17号染色体的非整倍体现象可能是二者之间产生差异的原因之一[21]。但是FISH对实验室设备的要求颇高，实验产生的结果不能长期保存。国内各级医院的病理科目前使用IHC法筛查HER-2受体蛋白，结果为2+的患者建议行FISH检测以明确HER-2基因的状态。随着HER-2研究的不断深入，其检测技术也在不断发展中。银染原位杂交(silver staining and in situ hybridization,SISH)、多重连接探针扩增技术(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)等新技术的出现，使得HER-2检测更方便、准确。另外，基因蛋白检测(gene protein assay,GPA)技术也逐渐应用于评估乳腺癌患者的HER-2状态。有资料显示[22]，GPA和FISH分别对 IHC结果2+的乳腺癌患者进行HER-2状态重新检测，两者的符合率在82%。近期，美国耶鲁大学的一项研究表明[23]，使用传统的HER-2检测方法(IHC和FISH)检测乳腺癌患者的HER-2状态，细胞内区域(intracellular domains,ICD)及细胞外区域(extracellular domains,ECD)所反映的患者HER-2状态是一致的。但是如果使用特殊的定量免疫荧光(quantitative immunofluorescence,QIF)法检测，HER-2在ICD及ECD表达的检测结果会出现明显差异。该研究同时还显示HER-2阳性的乳腺癌患者中，ECD高表达者更能从赫赛汀治疗中受益，无病生存率较低表达者高。这就可能解释了同为HER-2阳性的乳腺癌患者，接受赫赛汀治疗后，为什么会出现治疗效果的差异，并由此提供了区分HER-2阳性乳腺癌患者分子亚型的理论基础。Scaltriti等[24]的研究表明，产生上述现象的原因是p95 HER-2蛋白的产生，超过30%的HER-2阳性乳腺癌患者会表达p95 HER-2蛋白。p95 HER-2蛋白是正常HER-2蛋白失去ECD部分后的产物。因为失去了赫赛汀靶向治疗的位点，HER-2阳性但p95蛋白扩增的乳腺癌患者常对赫赛汀治疗产生耐药甚至靶向治疗无效。虽然p95 HER-2蛋白失去了赫赛汀治疗的位点，但仍具有胞质内的ICD部分，仍有蛋白激酶的活性，因而成为激酶抑制剂拉帕替尼的治疗靶点，近期的临床实验已证实上述机制[25]，即HER-2阳性但p95蛋白扩增的乳腺癌患者可以从拉帕替尼治疗中获益。目前，上述的研究都还有待进一步的深入。

42007版 ASCO/CAP乳腺癌HER-2检测标准

美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)和美国病理学医师学院(American College of Pathology,CAP)于2006年12月11日发布了“HER-2检测临床实践指南”[26]，目的在于提高HER-2检测的准确性，使适合接受HER-2靶向治疗的患者获益。该指南提出[27]：IHC和FISH两种HER-2检测方法产生的结果均可分为阳性，阴性以及不确定。将IHC 3+(大于30%的浸润性癌细胞胞膜呈完整的、强的着色)以及FISH结果显示HER-2基因扩增或HER-2/17号染色体(HER-2/CEP17)信号比大于2.2定义为HER-2检测结果阳性。该指南同时还对最佳检测操作、结果解释、实验室认证以及质量控制等方面提出具体的要求。

52007版ASCO/CAP乳腺癌HER-2检测标准应用过程中出现的问题

随着2007版ASCO/CAP乳腺癌HER-2检测标准的广泛应用，许多问题日益显现。HER-2检测结果是否受乳腺癌组织异质性的影响？哪种方法是HER-2检测的“金标准”等？乳腺癌细胞具有组织学多样性及遗传不稳定性等特点，上述的特点使浸润性乳腺癌中HER-2表达或扩增具有明显的异质性，这一现象在HER-2检测结果为不确定(2+)的病例中尤为常见。HER-2基因异质性所具有的临床意义目前尚没有明确结论，但它可导致两种主要HER-2检测方法(IHC与FISH)、乳腺癌的原发灶与转移灶、活检穿刺标本与手术切除标本的检测结果产生差异，进而影响乳腺癌患者从HER-2靶向治疗中获益[28]。长期以来，HER-2检测是否具有“金标准”一直存有争议。两种常用的HER-2检测方法(IHC和FISH)的优劣之争主要体现在准确性、精确性和预测能力三方面。2007版ASCO/CAP指南将HER-2 IHC检测结果不确定的阳性值提高至30%，但随后的实际应用中发现[29]，界值的改变对是否使HER-2检测的灵敏度、特异度得到提高，学者们存在不同意见，同时对IHC和与FISH结果的一致性也存在争议。

6ASCO/CAP乳腺癌HER-2基因检测标准更新及对HER-2结果产生的影响

2013年Wolff等[30]通过系统回顾相关文献而发布了新版ASCO/CAP乳腺癌HER-2检测指南，目的在于提高乳腺癌患者HER-2检测的准确性，使更多的患者能够从HER-2靶向治疗中获益。该指南对HER-2检测的各个环节均做了新的详细规定，尤其是HER-2 IHC结果的判读标准较上一版有较大变动。新指南指出：超过10%的浸润性癌细胞表现为强而完整的细胞膜染色被判读为HER-2阳性(3+)；HER-2基因 FISH检测结果的判读在新版本中变化不大。新定义的HER-2结果判读标准，从理论上来说将会使HER-2阳性病例的比例明显升高，进而使适合HER-2靶向治疗的乳腺癌患者人群增加，但其准确性尚需进一步的分析研究。同时也将出现更多HER-2结果无法确定(2+)的病例。

7HER-2检测在乳腺癌治疗中的意义及展望

HER-2的准确检测对乳腺癌患者的分子分型、治疗方案的选择和预后估计均有重要意义。HER-2阳性患者可采用赫赛汀等靶向药物治疗，HER-2基因的过表达或扩增是乳腺癌的高危因素[31]。HER-2基因不仅能有效预测乳腺癌患者的预后，还能预测患者对多种乳腺癌治疗方法的敏感性，如术前在不增加局部复发风险的同时经过组织病理诊断，可提供肿瘤对化疗反应的证据并可增加保乳几率[32]。术前新辅助化疗不仅可降低晚期乳腺癌术后局部复发率还可使原有病灶缩小[33]。术后放疗也是乳腺癌治疗中常用方法之一，有资料表明[34]，HER-2阳性的乳腺癌患者较HER-2阴性的效果好。综上所述，准确检测HER-2状态对进展期及晚期乳腺癌患者显得尤为重要。现阶段，HER-2检测最为有效及实用的方法为IHC和FISH，两者具有互补性。未来HER-2检测方法的研究主要集中在敏感性、特异性以及实用性等方面。HER-2 mRNA检测和HER-2循环肿瘤细胞检测是值得期待的方法。新方法的产生，将会使从赫赛汀治疗中获益的患者人数增加。同时，后续颁布的HER-2检测指南也将会更新HER-2检测结果的判断标准以及抗HER-2治疗的适用人群。

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作者简介：曹明，男，硕士研究生

通信作者：张帆，男，主任医师，硕士生导师，研究方向：乳腺病理，E-mail:zhangfan401401@aliyun.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.12.005

(收稿日期：2015-04-17，修回日期：2015-06-23)

Current development of human epidermal growth factor
receptor-2 in breast cancer research

CAO Ming,ZHANG Fan

(Department of Clinical Pathology,Yijishan Hospital,Wannan Medical College,Wuhu241001,China)

Abstract：Human epidermal growth factor receptor-2(HER-2)is an important prognostic predictor and key predictor of anti-HER-2 therapy of breast cancer.About 30% of breast cancer patients will have HER-2 over expression.The purpose of HER-2 testing is to identify patients who can benefit from the HER-2 targeted therapy. Currently targeted medicines include trastuzumab(Herceptin),lapatinib (Lapatinib), T-DM1 and the like.These treatments can greatly improve the survival of HER-2-positive invasive breast cancer patients.So choosing the appropriate testing standards and accurate testing of HER-2 status is a prerequisite for making a prognosis and developing effective treatment programs,which is important in clinical practice.The current development of human epidermal growth factor receptor-2 in breast cancer research will be reviewed in this paper.

Key words：human epidermal growth factor receptor-2;breast cancer;HER-2 testing