阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血清IL-6、IL-17水平变化及临床意义*

包萨日娜高丽于韬马国强

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血清IL-6、IL-17水平变化及临床意义*

包萨日娜①高丽①于韬①马国强①

目的：探讨阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（Obstructive sleep apnea-hypopnea syndromes，OSAHS）患者血清炎性因子白细胞介素-6（Interleukin，IL-6）、白细胞介素-17（Interleukin，IL-17）水平变化及临床意义。方法：回顾性分析2013年5月-2014年10月间本院呼吸科门诊及住院部经多导睡眠图（Polysomnagraphy，PSG）监测确诊的102例OSAHS患者，及同期本院体检中心98例健康体检者的一般临床资料、睡眠呼吸暂停低通气指数（Apnea-hypopnea index，AHI）、最低血氧饱和度（Lowest arterial oxygen saturation，LSaO2）。采集静脉血，分离血清，酶联免疫吸附法（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测患者血清IL-6、IL-17水平并分析其与OSAHS的相关性。结果：与健康对照组比较，OSAHS组的血清IL-6、IL-17水平均升高，差异有统计学意义（P＜0.05），且血清IL-6、IL-17水平随OSAHS分布严重程度的升高而升高。OSAHS组的血清IL-6、IL-17水平与AHI呈正相关（r=0.868，P＜0.05；r=0.896，P＜0.05），而与LSaO2呈负相关（r=-0.769，P＜0.05；r=-0.703，P＜0.05）。结论：血清炎性因子IL-6、IL-17水平在OSAHS组患者中升高，提示其参与OSAHS疾病进程，可以作为OSAHS严重程度的生物学指标。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征； IL-6； IL-17； 酶联免疫吸附法

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（Obstructive sleep apnea-hypopnea syndromes，OSAHS）是由于睡眠过程中部分或完全的上呼吸道阻塞，从而引起呼吸暂停或低通气到觉醒反复发生的常见疾病[1-2]。患者常伴打鼾、睡眠呼吸暂停，白天嗜睡等症状，严重危害人类健康，现已成为呼吸疾病临床研究的热点领域之一。既往研究表明，OSAHS是一种炎症性、免疫性疾病，一些炎症因子如IL-1、8、10等都参与OSAHS的疾病进程[3-4]。先前关于IL-17的研究仅局限于其与儿童OSAHS患者发病的相关性，而鲜有报道IL-6与IL-17与成人OSAHS患者发病的相关性。为此，本研究采用双抗体夹心法酶联免疫吸附试验（ELISA）测定OSAHS组患者血清IL-6与IL-17水平并探讨其与OSAHS发病的相关性，为OSAHS的早期诊治提供试验依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选取2013年5月-2014年10月

间内蒙古自治区人民医院呼吸科门诊及住院经多导睡眠图（Polysomnagraphy，PSG）监测确诊的OSAHS患者102例，其中男57例，女45例，年龄37～64岁，平均（50.41±10.25）岁，BMI（27.75±2.61）kg/m2。参照中华医学会呼吸病学分会睡眠学组制定的《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南》（2011年修订版）病情分度标准[5]，将OSAHS组按病情严重程度分为：轻度组20例，中度组28例，重度组54例。另选取PSG监测正常者98例作为对照组，其中男56例，女42例，年龄36～62岁。各组的一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：符合中华医学会呼吸病学分会睡眠学组制定的《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南》（2011年修订版）诊断标准。排除标准：排除单纯鼾症、上气道阻力综合征、肥胖低通气、发作性睡病、不宁腿综合征和睡眠中周期性腿动、慢性呼吸系统疾病、心脑血管疾病、甲状腺功能亢进或减低、急慢性肝炎、肿瘤、免疫系统等疾病。

1.3 试验试剂及仪器 人白细胞介素-6、17 ELISA试剂盒（美国R&D公司），SM-SW2000C多导睡眠采集分析系统（中美合资北京东方万泰技术开发有限公司），X-15R低温高速离心机（美国Beckman Coulter公司），RT-2100C酶标仪（深圳雷杜生命科学股份有限公司）。

1.4 方法 多导睡眠采集分析系统连续7 h监测患者睡眠状态（患者需在安静、舒适的状态下就寝后进行），以获得AHI、LSaO2数据。待多导睡眠监测完成后，于次日凌晨6时抽取空腹静脉血，促凝处理，离心（3000 rpm/min，15min），收集血清于-20 ℃冰箱保存备用。应用ELISA法测定血清IL-6、17的水平，简明步骤如下：用纯化的人IL-6、17抗体包被微孔板，制成固相抗体，加入血清样品，再与HRP标记的IL-6、17抗体结合，形成抗体-抗原-酶标抗体复合物，经过彻底洗涤后加底物TMB显色。TMB在HRP酶的催化下转化成蓝色，并在酸的作用下转化成最终的黄色。颜色的深浅和样品中的IL-6、17含量呈正相关。用酶标仪在450 nm波长下测定吸光度（OD值），通过标准曲线计算血清样品中IL-6、17的含量。

1.5 统计学处理 使用SPSS 13.0统计学软件进行分析，计量资料采用（±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 χ2检验，相关性分析采用直线相关分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组的睡眠监测情况比较 各组的睡眠监测结果（AHI、LSpO2）比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 各组的睡眠监测情况比较（±s）

表2 各组的睡眠监测情况比较（±s）

*与对照组比较，P＜0.05；△与轻度组比较，P＜0.05；#与中度组比较，P＜0.05

组别AHI（次/h）LSpO2（%）对照组（n=98） 2.50±1.3091.26±7.10 OSAHS组（n=102）31.34±9.14*77.11±10.26*轻度组（n=20）12.24±5.16*88.32±8.31*中度组（n=28）24.84±6.17*△72.47±6.54*△重度组（n=54）52.14±7.41*△#43.55±8.41*△#

2.2 两组的血清IL-6、IL-17水平变化情况比较 与对照组比较，OSAHS组的血清IL-6、IL-17水平均升高，且随着病情程度的加重，血清IL-6、IL-17水平也升高，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组的血清IL-6、IL-17水平变化情况比较（±s） pg/mL

表3 两组的血清IL-6、IL-17水平变化情况比较（±s） pg/mL

*与对照组比较，P＜0.05；△与轻度组比较，P＜0.05；#与中度组比较，P＜0.05

组别 IL-17 IL-6对照组（n=98）6.02±0.310.47±0.29轻度组（n=20）6.89±0.21*1.59±0.23*中度组（n=28）7.67±0.27*△3.43±0.76*△重度组（n=54）8.54±0.31*△#7.83±1.42*△#OSAHS组

2.3 各组的血清IL-6、IL-17水平与睡眠呼吸监测指标（AHI、LSaO2）的相关性分析 OSAHS组各组的血清IL-6、IL-17水平分别与睡眠呼吸监测指标AHI呈现正相关（r=0.868、0.896），差异均有统计学意义（P＜0.05）。而OSAHS组血清IL-6、IL-17水平分别与LSaO2呈负相关（r=-0.769、-0.703），差异均有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（Obstructive sleep apnea-hypopnea syndromes，OSAHS）是临床上常见、多发的疾病，由睡眠过程中反复出现的上呼吸道塌陷所致的上气道部分或者完全阻塞、气流受限，导

致了反复的间歇性低氧血症和高碳酸血症，进而诱发机体发生一系列的病理生理改变的临床综合征，最终导致高血压、冠心病等心血管疾病[6-7]。由于长期的间歇性缺氧，OSAHS患者的高碳酸血症使中性粒细胞等细胞应激性增多，相关炎症细胞因子浓度随之增加。既往研究表明，OSAHS是多种炎性因子参与继而导致的一个慢性炎症的过程。多种炎性因子及细胞如肿瘤坏死因子-α、白介素家族、C反应蛋白等都参与患者睡眠时睡眠结构紊乱的发生及发展的过程[8-10]。

IL-6是重要的免疫调节因子，能够参与到体液免疫调节与肺部的炎症病理过程中，出现在炎症反应急性期。在局部损伤激活炎症细胞后，IL-6的分泌会增加，能促进炎症反应的进行，其水平能够反映肺部的感染程度[11-12]。而在OSAHS患者中，由于血清IL-6水平的升高使缺氧所导致的应激性升高，并非机体主动的病理反应，因而容易导致血管壁损伤、内皮细胞增生等，进而刺激机体产生其他炎症因子，加重炎症反应，最终引起心血管系统的损害，引发心血管系统疾病[13-14]。同时，缺氧引起的低氧血症和高碳酸血症能使交感神经兴奋，导致血中儿茶酚胺类物质的浓度升高，又进一步促进IL-6分泌，导致OSAHS患者血清IL-6水平的上升[15]。

IL-17是近年来发现一种新型的不同于Th1、Th2的CD4+效应T细胞，称为Th17细胞，该细胞产生IL-17，IL-17作为一种前炎性因子，在炎症性疾病中也发挥着重要调节作用[16-17]。目前研究表明IL-6、IL-17通过细胞信号转导激活核因子NF-κB通路，使炎症介质和细胞因子的基因转录增强[18]。而OSAHS引起的间歇低氧和再氧合，直接损害内皮细胞，可激活炎症反应的关键因子和启动因子NF-κB，因此笔者推测，IL-6、IL-17在OSAHS疾病的发展过程中也发挥了重要的作用。

笔者的研究结果发现，OSAHS患者IL-6、IL-17血清水平较健康对照组增高，提示IL-6、IL-17参与OSAHS形成，且IL-6、IL-17水平与OSAHS严重程度呈正比，提示IL-6、IL-17在OSAHS的发生发展过程中也发挥了重要作用，并有利于评估OSAHS的严重程度。同时，OSAHS患者IL-6、IL-17血清水平与睡眠呼吸监测指标AHI呈现正相关，与LSaO2呈负相关，说明IL-6、IL-17这两个指标在一定程度上能够反应OSAHS疾病进程。

OSAHS可能是一种炎症相关性的疾病，OSAHS患者体内炎性因子水平显著升高可能是诱发和加重OSAHS的重要调控机制之一，IL-6、IL-17是否可作为OSAHS发生其他并发症的预测因子仍有待进一步证实。

[1]姚莉.不同程度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征危险因素的相关性研究[J].中外医学研究，2014，12（9）：19-20.

[2]郝晴虹，邓文晖.CPAP治疗中重度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的疗效分析[J].中外医学研究，2013，11（33）：31-32.

[3]张劲松，黄文静，沈观乐，等.C反应蛋白及相关炎性因子变化在OSAHS中的价值观察和分析[J].北方药学，2015，12（7）：114-115.

[4]张淑文，赵国锋，刘亚辉，等.OSAHS患者血清MIF和IL-18水平变化[J].大连医科大学学报，2015，37（4）：372-375.

[5]何权瀛，王莞尔.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（基层版）[J].中国呼吸与危重监护杂志，2015，14（4）：398-405.

[6] Punjabi N M.The epidemiology of adult obstructive sleep apnea[J].Proc Am Thorac Soc，2008，5（2）：136-143.

[7]周丽芹.持续性气道正压通气对老年阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者心血管合并症的影响[J].中外医学研究，2014，12（31）：27-28.

[8] Hatipoglu U Rubinstein I.Inflammation and obstructive sleep apnea syndrome pathogenesis： a working hypothesis[J].Respiration，2003，70（6）：665-667.

[9] Ryan S，Mcnicholas W T.Intermittent hypoxia and activation of inflammatory molecular pathways in OSAS[J].Arch Physiol Biochem，2008，114（4）：261-266.

[10]许萍，陈兰珍，沈海诊，等.重度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征围手术期护理体会[J].中外医学研究，2013，11（17）：101-102.

[11]李锦，郭瑞雪，王金虎.血清TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10在儿童肺炎支原体肺炎中的应用价值[J].中国现代药物应用，2015，9（16）：20-21.

[12]孙真，薛颖，王东霞，等.血清HGF和IL-6水平与非小细胞肺癌预后的相关性研究[J].局解手术学杂志，2015，24（4）：403-405.

[13]赵鹏展，胡克，崔忠惠，等.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者呼出气冷凝液中TNF-α、IL-6的研究[J].临床肺科杂志，2011，16（4）：620-622.

[14]徐健，黄平，李志莹，等.持续气道正压通气对阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者外周血IL-6影响的Meta分析[J].国际呼吸杂志，2014，34（3）：191-195.

[15]马建国.经鼻持续正压通气对OSAHS 患者血清CRP、IL-6 水平的影响[J].山东医药，2011，51（43）：82-83.

[16]贺学文.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的临床分析[J].中外医学研究，2012，10（20）：121-122.

[17] Sade K，Fishman G，Kivity S，et al.Expression of Th17 and Treg lymphocyte subsets in hypertrophied adenoids of children and its clinical significance[J].Immunol Invest，2011，40（6）：657-660.

[18]汤荣华，黄建军.类风湿性关节炎患者血清GM-CSF、IL-6、IL-17和TNF-α的水平测定及临床意义[J].检验医学，2013，28（3）：173-177.

The Change and Clinical Significance of Serum IL-6 and IL-17 Levels in Patients with Obstructive Sleep Apnea-hypopnea Syndromes/

BAO Sarina，GAO Li，YU Tao，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（32）：005-007

Objective：To discuss the change and clinical significance of serum IL-6 and IL-17 levels in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndromes （OSAHS）.Method：102 patients with OSAHS who were diagnosed by polysomnagraphy （PSG） and 98 cases of healthy as control group were selected from May 2013 to Octomber 2014，the general clinical data， apnea-hypopnea index （AHI） and lowest arterial oxygen saturation （LSaO2） of them were retrospectively analyzed.The serum IL-6 and IL-17 levels were determined by enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）， and its correlation with OSAHS were analyzed. Result： Compared with the control group，the serum IL-6 and IL-17 levels of OSAHS patients increased and increased with the severity of OSAHS，there was statistically significant difference between them（P＜0.05）.The serum IL-6 and IL-17 levels of OSAHS patients presented positively correlated with AHI（r=0.868，P＜0.05；r=0.896，P＜0.05），but negatively correlated with LSaO2（r=-0.769，P＜0.05；r=-0.703，P＜0.05）.Conclusion：The levels of serum inflammatory cytokines IL-6 and IL-17 are higher in OSAHS group，suggests its participation in OSAHS disease process，and it can be used as biological index of the severity of OSAHS.

Obstructive sleep apnea-hypopnea syndromes； IL-6； IL-17； Enzyme-linked immunosorbent assay

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.32.002

2015-08-17） （本文编辑：周亚杰）

内蒙古自治区自然科学基金项目（2011MS1179）

①内蒙古自治区人民医院 内蒙古 呼和浩特 010017

马国强

First-author’s address：Inner Mongolia Autonomous Region People’s Hospital，Hohhot 010017，China