非小细胞肺癌脑转移的治疗策略与相关问题*

唐菲周麟卢铀

非小细胞肺癌脑转移的治疗策略与相关问题*

唐菲①周麟②卢铀②

摘要非小细胞肺癌脑转移是影响非小细胞肺癌患者生存期及生存质量的重要因素。目前，传统治疗的发展、小分子靶向药物的广泛应用以及各种联合治疗方式的采用共同影响着脑转移患者的疗效及预后。对新治疗靶点的研究以及对现有治疗的认知功能保护措施的探索也愈加为临床所关注。本文就非小细胞肺癌脑转移临床及基础的相关问题和治疗策略进行简要的梳理。

关键词非小细胞肺癌肿瘤脑转移放射治疗靶向治疗分子机制脑损伤脑坏死

肺癌是目前世界上导致肿瘤相关死亡的首要原因，也是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率呈逐年上升趋势，严重威胁人类健康。肺癌中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占70%～80%，而NSCLC患者中20%～40%的患者会发生脑转移（brain metastases，BM）［1］。本文就NSCLC脑转移临床及基础的相关问题和治疗策略进行简要的梳理。

1　NSCLC脑转移目前的治疗现状

NSCLC脑转移的治疗方式除传统的局部手术、放疗及全身化疗以外，靶向治疗的研究也越来越深入，同时多种方式的联合治疗也是目前研究的热点。

1.1局部治疗

单纯全脑放射治疗（whole brain radiotherapy，WBRT）治疗BM的中位生存期（median overall sur⁃vival，mOS）为3～6个月，而对于1～3个转移灶同时分级预后评估（graded prognostic assessment，GPA）3.5～4分的患者，单用WBRT的mOS也可达到10.3个月［1-2］。立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）对肿瘤周围正常脑组织保护相对较好，主要适用于脑转移灶数目较少、体积较小的患者。但最近一项前瞻观察性临床研究显示，1个、2～4个和5～10个肺癌脑转移灶患者行SRS治疗后，其mOS分别为13.4个月、11.4个月和12.5个月，多发脑转移患者间mOS差异无统计学意义（P=0.69），提示SRS也可以作为10个以下多发脑转移的治疗选择［3］。手术可快速缓解肿瘤压迫，但单纯手术往往局部复发率较高。一项Ⅲ期临床实验显示，1～3个脑转移病灶患者单用手术治疗，术后2年原位及新发部位颅内肿瘤复发率分别为59%和42%［4］。

1.2全身治疗

全身治疗主要包括化疗及靶向治疗，其优势在于对颅内及颅外病灶同时加以治疗。在化疗方面，目前多靶点抗叶酸制剂培美曲塞在NSCLC脑转移中的应用愈加广泛。一项Ⅱ期临床研究显示，顺铂联合培美曲塞一线治疗无症状、未手术的NSCLC脑转移患者，其mOS及疾病进展时间分别为7.4个月和4.0个月［5］。在靶向治疗方面，对于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突变阳性的NSCLC患者，单用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）的颅内客观缓解率为56%～89%，中位无进展生存期（median progressionfree survival，mPFS）为6.6～15.2个月，而mOS为12.9～19.8个月［6］。对于间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lym⁃phoma kinase，ALK）融合突变的NSCLC患者，回顾性研究中显示，接受克唑替尼治疗后，发生BM的患者颅内疾病控制率（disease control rate，DCR）为56% （95%CI，46%～66%），中位颅内进展时间为7个月（95%CI，6.7～16.4个月）。其中，之前接受过脑部放疗的患者系统DCR为65%（95%CI，57%～72%），颅内DCR为62%（95%CI，54%～70%），中位颅内进展时间为13.2个月（95%CI，9.9至未到时间点）［7］。此外一项Ⅰ/Ⅱ期研究显示，二代ALK抑制剂alectinib治疗ALK（+）NSCLC患者，其中枢神经系统的客观缓解率为52%［8］。

1.3联合治疗

联合治疗方面多为WBRT联合其他治疗方式。一项Ⅲ期临床研究显示，WBRT联合SRS可以提高肿瘤病灶的局部控制率，同时其获益人群主要集中于单发或高GPA的少发BM患者，但对于有限脑转移灶（1～3个）患者，虽然手术或SRS后行WBRT较单用局部治疗显著改善了脑转移瘤的控制率，但并未改善总生存。新近报道的多中心Ⅲ期临床研究（NCCTG N0574）显示，对比单用SRS，联合治疗对患者的认知功能（尤其是即时回忆、记忆和语言交流）影响更大，本研究组认为有限脑转移患者WBRT风险大于受益，应避免使用WBRT。可见对这类患者行SRS后是否应联合WBRT尚待进一步探讨（表1）［1-2，4］。WBRT联合全身治疗方面，有研究显示EGFR敏感突变阳性患者接受WBRT的疗效更好，但这种联合方式对于非选择性人群还未显示出更多优势（表2）［9-11］。目前，几项专门针对EGFR敏感突变阳性BM患者的Ⅱ期/Ⅲ期临床实验正在进行中（ClinicalTrials.gov：NCT01887795、NCT01724801、NCT01578668）。此外，有少量案例报道可采用WBRT联合克唑替尼治疗ALK阳性BM患者（二线治疗后无进展生存期为4.4～6.2个月）［12］，但目前尚缺乏大型临床研究。

1.4预后因素的局限

目前对BM的预后评分系统，如GPA、递归分区分析（recursive partitioning analysis，RPA）系统、SRS治疗后的预后分组评分（the score index for radiosur⁃gery，SIR）系统等，均是针对整体的BM人群，并未区分病种。随着分子靶向治疗及个体化治疗的进展，NSCLC越来越倾向于细分患者的个体化治疗。高选择性的BM患者往往可以对特定的治疗反应良好，从而改善预后。如多项研究显示EGFR突变是NSCLC脑转移患者的独立预后因素，其独立于年龄、功能状态、颅外的疾病状态和脑转移灶的数量，并与长期生存相关［13］。这些因素理应在NSCLC脑转移的预后评估体系中有所反映，才能更好地对其生存情况加以预测并指导治疗。

以上研究提示，根据患者的临床状态及肿瘤病理及分子特性，综合已有治疗手段的个体化治疗已逐渐成为NSCLC脑转移的治疗主流。

表1 WBRT联合局部治疗的临床研究Table 1 Clinical research of WBRT combined with local therapy

表2 WBRT联合EGFR-TKI治疗的临床研究Table 2 Clinical research of WBRT combined with EGFR-TKI therapy

2　脑转移形成的分子机理

了解NSCLC脑转移发生发展的内在机制有助于对新的治疗靶点及方式的探索。

2.1肿瘤细胞的迁移与血脑屏障

肺癌细胞可能沉积于脑血管分支毛细血管床血流缓慢处，既往认为沉积的肿瘤细胞会导致脑血管内皮细胞基膜局部损伤、致密连接扩张，出现典型窗孔结构，破坏了血脑屏障（blood brain barrier，BBB）的完整性，从而穿透BBB进入脑组织。近年来，更多将BBB描述为神经血管单元的一部分，其通透性由复杂的细胞内和细胞间信号所调控。肿瘤细胞通过BBB需要肿瘤细胞表面受体和内皮细胞黏附分子（整合素、选择素、趋化因子等）相互作用。临床前研究显示，整合素αvβ3的活化可通过上调正常氧含量条件下血管内皮生长因子（vascu⁃lar endothelial growth factor，VEGF）的表达促进脑转移的生长［14］。目前，一项采用整合素αvβ3/5的拮抗剂西仑吉肽联合WBRT治疗肺癌BM的Ⅰ期临床试验正在进行中（NCT00884598）。

传统观点认为放疗会破坏BBB，但不同的放疗方式对BBB通透性的影响可能并不相同。临床前研究显示常规分割方案WBRT（40 Gy/20 f/4 w）对BBB的影响滞后，在放疗期间至放疗后90天内BBB的通透率无明显变化，同时对BBB的致密连接无明显影响［15］。而在接受单次20 Gy放疗后，24 h即可出现BBB通透率明显增高，致密连接发生改变［16］。这对解决放疗联合药物治疗的时序问题提供了一定的理论基础。此外，对于小分子靶向药物有Ⅱ期研究显示，吉非替尼的脑脊液通透率在WBRT后有明显增加，并于30 Gy时达到最大值（1.87±0.72）%［17］。由于常规分割方案的WBRT在短时期内对BBB中的致密连接影响较小，因此放疗过程中或放疗结束后短期内的药物通透率增加，可能与BBB的导入性转运蛋白增多或外排性转运蛋白减少有关。吉非替尼为外排性三磷酸腺苷结合盒转运体G2（ATP-binding cassette trans⁃porter G2，ABCG2）的配体，研究显示放疗可以导致ABCG2下调［18］，这可能是放疗中有吉非替尼脑脊液通透率增加的原因。与吉非替尼不同，埃克替尼并非ABCG2的配体而是其拮抗剂，而其相应的转运载体目前尚不清楚，常规分割WBRT对其转运载体影响较小可能是埃克替尼脑脊液通透率增加不明显的原因之一［19］。

2.2肿瘤细胞的定植与大脑微环境

转移性肿瘤细胞通过BBB进入大脑循环系统后会与大脑微环境中的各类宿主细胞相互作用，如星形胶质细胞、小胶质细胞及基质细胞（成纤维细胞）。临床前研究显示，反应性星形胶质细胞和小胶质细胞大量富集于脑转移灶边缘及肿瘤实质内，促使转移性肿瘤细胞增殖变快，增强肿瘤细胞在脑组织内的侵袭和定植［20］。此外，星形胶质细胞的存在还可显著减少5-氟脲嘧啶及顺铂诱导的肿瘤细胞的凋亡，保护脑转移灶使其免受化疗药物的攻击。脑转移的治疗除可针对肿瘤本身外，还可从宿主的应答反应入手。如有临床前研究显示，星形胶质细胞对肿瘤细胞迁移和侵袭的影响可能与其分泌的基质金属蛋白酶2（matrixmetalloprotease-2，MMPs-2）及MMPs-9相关，而应用人工合成的MMPs抑制剂PD166793能明显降低大鼠脑转移的发生［21］。

2.3肿瘤细胞的增殖与肿瘤血管生成

血管生成是肿瘤形成、生长或转移的关键步骤，在肺癌转移灶达到临界直径时（约150～200 μm），肿瘤细胞可诱导血管生成。VEGF是关键的血管生成刺激因子，VEGF信号通路已被确定为血管生成和BM形成中的关键部分，VEGF的抑制可以作为脑转移瘤的治疗靶点。采用抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗治疗NSCLC脑转移的研究正在逐步进行。一项Ⅱ期研究显示，一线贝伐单抗联合卡铂及紫杉醇治疗ECOG PS 0～1分NSCLC脑转移患者颅内缓解率为61.2%，mPFS和mOS分别为6.7个月和16.0个月；接受二线贝伐单抗联合厄洛替尼方案的患者mPFS和mOS分别为6.3个月和12.0个月。贝伐单抗在NSCLC脑转移中显示出一定的治疗价值［22］。

3　脑损伤及其分子基础

正常脑组织的治疗损伤是NSCLC脑转移治疗中需要关注，同时也是限制疗效提高的重要因素之一。

3.1放疗脑损伤及其机制

对于WBRT而言，主要有以下几种可能的机制导致脑损伤的发生：1）血管损伤机制：目前尚存在争议，一方面有临床前研究显示，WBRT可导致脑内血管内皮细胞减少，从而导致脑血管密度及VEGF表达的下降，而脑血管密度显著减少与脑损伤相关，慢性系统性乏氧的干预措施可使大鼠脑血管密度及放疗诱导的学习和记忆相关脑损伤得以恢复［23］。然而，在发生放射性坏死的脑组织标本中发现VEGF表达增高，且其表达与放射性损伤程度相关，可能机制为VEGF的高表达导致血管通透性增加及BBB受损［24］。Tye等［25］总结了数项采用贝伐单抗治疗放射性脑损伤的小样本临床实验及案例。

2）自身免疫机制：射线可使脑组织内脂质、蛋白发生变性，并成为抗原物质启动自身免疫应答机制，同时脑组织内的少突神经胶质细胞及其酶系统可产生自身抗原，继而导致放射性脑损伤的发生［26］。3）直接损伤机制：WBRT在杀死肿瘤细胞的同时不可避免地损伤神经元和胶质细胞，引起细胞死亡、功能受损及基因表达异常等。大量的动物及临床研究均显示WBRT对于海马区神经元的损伤尤为突出，射线可直接作用于海马神经前体细胞引起其凋亡、破坏，进而影响神经元新生及迁移，同时介导神经炎症反应，从而产生一系列症状［27］。规避海马区的WBRT有助于患者神经认知功能的保护。RTOG 0933Ⅱ期临床研究显示，BM患者规避了海马区行WBRT后，认知功能较基线下降幅度更小（7% vs. 30%，P=0.000 3）［28］。目前多种神经保护药物正在被评估，如多奈哌齐、碳酸锂、吡格列酮等。如谷氨酸为大脑皮层与海马间主要的兴奋性氨基酸神经递质，其对受体氨基酸N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）的激活可能与学习和记忆有关。Ⅲ期临床研究显示，采用美金刚胺拮抗NMDA受体可延长接受WBRT患者认知功能受损时间（HR=0.78；95%CI，0.622～0.99；P=0.01）［29］。

SRS也可能导致患者的放射性脑损伤，其发生主要与照射容积、剂量以及病变的部位相关，若病变位于功能区，进行SRS治疗后，易出现有症状的脑损伤，但其发生率和程度均比WBRT低。若患者接受SRS+ WBRT联合治疗，有随机临床研究显示，在治疗后第4个月，患者学习和记忆能力较单纯SRS治疗患者显著下降［30］。

3.2化疗脑损伤及其机制

接受化疗的患者在化疗中或化疗后可能发生化疗相关认知损害，这种损害又被称为“化疗脑”。目前对于“化疗脑”的发生机制尚不清楚，有研究显示，某些化疗药物如顺铂属于细胞生长抑制因子，可损害中枢神经系统原始细胞和少突胶质细胞，化疗对中枢神经系统祖细胞的毒性可能是导致迟发性持续神经毒性最关键的生物学机制，还可能阐明肿瘤患者为何会出现认知受损［31］。目前尚无针对“化疗脑”的有效防治措施，除对症治疗外，神经保护剂的研究成为热点。有临床前研究显示，多奈哌齐可减少化疗药物导致的小鼠认知功能损害［32］。

3.3靶向治疗联合放疗的脑损伤

EGFR-TKI的应用使EGFR敏感突变阳性患者生存期延长，若此类患者接受过WBRT治疗，其神经认知功能的改变情况就值得关注。RTOG 0320Ⅲ期临床试验显示，相对于放疗组（WBRT+SRS），放疗联合厄洛替尼组患者的3～5级毒性更高（11% vs. 49%，P<0.001）且其中1例发生了脑坏死［11］。另有回顾性研究显示EGFR-TKI增加了WBRT联合病灶局部加量治疗NSCLC脑转移的神经系统毒性（63.6% vs. 5.6%，P=0.001）［33］。鉴于临床上靶向药物日益广泛的应用和选择性患者较长的生存期，此方向的相关临床问题及基础机制值得深入研究。

4　结语

脑转移目前仍是影响NSCLC患者生存及生活质量的重要因素，目前NSCLC脑转移逐渐步入个体化治疗的时代，对高选择性患者给予最契合的治疗始终应是临床考虑的重点。临床采用现有的治疗手段治疗NSCLC脑转移，应当认真评估权衡治疗获益与治疗风险，再程WBRT更应慎重。此外，深入探寻BM的发病机制，针对其机制寻找出新的治疗靶点也势在必行。可以预见NSCLC脑转移的治疗将愈加细化，而各种治疗方式相关学科的发展及其优化组合才能进一步提高该类患者的整体疗效。

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（2015-07-13收稿）

（2015-09-15修回）

（编辑：邢颖）

唐菲专业方向为肺癌放射治疗及化学治疗。

E-mail：tangief@163.com

·临床研究与应用·

作者单位：①四川大学华西临床医学院（成都市610041）；②四川大学华西医院胸部肿瘤科

*本文课题受国家自然科学基金项目（编号：81172131）和“十二·五”国家科技重大专项基金（编号：2012ZX09303012-002）资助

Therapeutic strategies and relevant clinical problems in non-small cell lung cancer with brain metastases

Fei TANG1, Lin ZHOU2, You LU2
Correspondence to: You LU; E-mail: radyoulu@hotmail.com
1West China Medical School, Sichuan University;2Department of Thoracic Oncology, Sichuan University West China Hospital,Chengdu 610041, China.
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81172131)and the National Science and Technology Major Project during the Twelfth Five-year Plan Period(No.2012ZX09303012-002).

AbstractBrain metastasis is among the most common complications of non-small cell lung cancer(NSCLC)and may obviously influence the survival and quality of life in the NSCLC patients. Recently, the development in traditional treatments, the widely-used micro-molecular targeted drugs, and the combined treatment have improved the overall survival and the quality of life of these patients. In addition, the exploration of new therapeutic targets and cognitive function protective methods for current treatments also deserves attention. This review emphasizes the relevant clinical and basic problems and the therapeutic strategies in NSCLC with brain metastases.

Keywords:non-small cell lung cancer, brain metastases, radiotherapy, targeted therapy, molecular mechanism, brain injury, brain necrosis

作者简介

通信作者：卢铀radyoulu@hotmail.com

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2015.19.743