黄玲玲综述 徐建华,肖会审校
类风湿关节炎达标治疗的影响因素研究进展
黄玲玲综述 徐建华,肖会审校
类风湿关节炎(RA)是一种慢性自身免疫性疾病,是我国致残的主要疾病之一。近年来RA“达标治疗”的新理念逐渐受到关注,“达标治疗”较传统经验治疗可更好地控制病情活动、改善患者生活质量、抑制影像学进展等,但目前国内外RA达标治疗率仍普遍偏低,故研究分析其影响因素也显得至关重要,现就近年来RA达标治疗率及其影响因素进行综述。
类风湿性关节炎;达标治疗;影响因素
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是以关节滑膜炎症为特征的系统性自身免疫性疾病,可导致关节骨质侵蚀、功能丧失,最终造成患者的生活质量降低。有效提高RA患者的临床疗效及改善预后显得至关重要。近年来达标治疗理念被广泛推广,如糖尿病、高血压病、高脂血症的达标治疗等。随着抗风湿病药物的发展,“RA的达标治疗”也逐渐被接受[1-2]。然而,RA达标治疗率仍比较低[3-5],其影响因素也备受关注,现将国内外相关研究综述如下。
达标治疗又称目标治疗(treat-to-target),就是以降低RA患者病情活动度,以临床缓解为目标的更个体化的治疗方案。与传统治疗比较,其特点是密切观察病情变化,每1~3个月随访1次;以病情活动度为依据,及时调整治疗方案;强调早期强化、个体化治疗。研究[6]显示,“达标治疗”对病情活动性控制、改善患者生活质量、抑制影像学进展方面等均好于传统治疗。同时,RA患者的持续缓解可明显降低RA相关的治疗费用[7]。因此,2010年欧洲抗风湿病联盟(EULAR)正式提出,RA的目标治疗是达到临床缓解,而对于中长病程RA患者,疾病低活动度可作为替代目标[1]。2013年EULAR在RA治疗推荐更新中再次强调,RA患者的治疗均应以达到缓解或低疾病活动度为目标[2]。治疗达标的标准,需精确的疾病评价体系,DAS28评分、临床疾病活动性评分(CDAI)、简化的疾病活动度评分(SDAI)及2010ACR/EULAR的Boolean定义等评价标准目前被国内外广泛接受和认可。
尽管强调RA患者均应实现达标治疗,但在国内外现实临床实践中RA患者达标治疗率仍普遍偏低。Sokka et al[3]对28个国家RA患者的缓解率情况(以DAS28缓解标准为例)进行调查研究发现,在所研究的28个国家中,RA达标治疗率最高的是新西兰,但也仅为40.8%。Barnabe et al[4]研究得出,1 086例RA患者的持续缓解率分别为16.1%(DAS28),5.5%(CDAI),4.2%(SDAI),8.8%(Boolean)。Wang et al[5]对国内486例RA患者进行调查研究发现,我国RA缓解率仅为8.6%(DAS28),8.4%(SDAI),8.2%(CDAI),6.8%(Boolean)。
3.1 一般情况与临床症状Choy et al[8]对562例早期RA患者进行了1年的研究,分别采取DAS28评分、CDAI、SDAI、Boolean 4种RA患者标准,得出在不同的标准下影响RA缓解的因素,若采取DAS28标准,血沉慢(OR=0.95,P<0.001)、患者总体评估(patient global assessment,PtGA)得分低(OR=0.76,P<0.001)、年龄较轻(OR=0.98,P=0.001)、健康评估问卷(HAQ)得分较低(OR=0.57,P=0.006)有利于RA患者的缓解,而男性(OR=2.01,P=0.005)则不利于RA患者的达标治疗。若采取SDAI评分标准,则有利于RA达标治疗的因素为:低医师总体评估(physician global assessment,PGA)得分(OR=0.7,P<0.001)、低疼痛程度评分(OR=0.85,P=0.008)、低HAQ得分(OR=0.49,P=0.011)及年龄较轻(OR=0.98,P=0.006)。采取CDAI缓解标准,低PGA得分(OR=0.77,P<0.001)、低疼痛程度得分(OR=0.85,P=0.003)及低C-反应蛋水平(OR=0.80,P=0.031)均为RA患者达标治疗的有利因素。而在Boolean缓解标准下,低疼痛程度得分(OR=0.79,P=0.009)、年龄较轻(OR=0.98,P=0.016)、低PtGA得分(OR=0.83,P=0.025)、低PGA得分(OR=0.86,P=0.038)有利于RA患者的临床缓解。最终还得出早期RA患者治疗后3个月时的PGA越高,亦不利于其在治疗12个月时的疾病缓解。低HAQ得分为RA缓解的独立的有利因素[5]。Barnabe et al[9]也认为在使用抗肿瘤坏死因子(anti-TNF)的RA患者中,不吸烟、男性有利于RA患者的缓解,而PtGA、PGA、HAQ得分越高,关节肿胀数多,则越不利于RA患者的缓解。而邓雪蓉等[10]研究显示性别、年龄、病程与RA缓解率无明显相关。疾病活动度评分越低也越有利于达到缓解,且达到缓解所需时间越短则更可能达到持续缓解[11]。
3.2 关节外表现及合并症情况除关节肿痛外,一些RA患者还可累及多系统,出现关节外表现,如肺间质病变,心包积液、血管炎、神经病变等;亦可与其他疾病同时存在。而这些合并症及关节外表现则或多或少地影响着RA患者的达标治疗[5,12-13]。Pérez-Dórame et al[13]对34例RA合并肺间质病变(interstitial lung damage,ILD)患者进行研究分析显示,ILD中肺部毛玻璃样改变程度与RA的疾病活动度呈正相关性,当治疗后ILD中毛玻璃样改变减轻后,RA的疾病活动度也较前降低。然而ILD中纤维化样改变与RA疾病活动性无明显相关。但也有学者研究[5]得出,是否合并肺间质病变与RA患者的缓解无明显相关性。研究[5,8,12]得出有肥胖症(体质指数>30)、合并症的RA患者则很难达到缓解及实现持续缓解,且肥胖(OR=0.44,P=0.01)及合并症(OR=0.35,P=0.02)均为RA不易缓解的影响因素。Navarro-Millan et al[14]也发现,有合并症的RA患者较无合并症的患者更难达到或持续缓解。
3.3 血清学指标
3.3.1 炎性指标及细胞因子 研究[8]表明血沉、C-反应蛋白与RA的达标治疗相关。血沉、C-反应蛋白水平越高,则越不利于RA患者的缓解[8,10]。随着RA患者外周血各种相关细胞因子的发现,其与RA达标治疗之间的关系也逐渐受到关注。陈良东等[15]研究显示,活动期RA患者的血清中白介素(interleukin,IL)-17、IL-18、IL-6和TNF-α含量明显高于稳定期RA患者(P<0.01),提示血清中IL-17、IL-18、IL-6和TNF-α水平的升高对RA患者病情活动性的判断有一定的价值,且在活动性RA患者4项指标的检测结果中,除IL-17与IL-18之间无相关性外,其余各检测结果之间均呈正相关性,表明在RA的病情发生、发展过程中,4项指标的含量与RA患者的病情密切相关,有助于RA患者的临床疗效的观察。Naoshi et al[16]发现,在使用托株单抗进行治疗RA患者中,外周血可溶性IL-6受体水平与RA缓解情况相关,可溶性IL-6受体水平越低,越有利于RA患者达到临床缓解。薛红霞等[17]发现,RA的血清高含半胱氨酸蛋白61(Cyr61)水平高于健康对照组(P<0.01),早期RA患者的血清Cyr61水平高于中晚期患者(P<0.05),提示Cyr61参与RA的发病,且可能主要在起病的早期起作用。此外,RA患者的血清Cyr61水平与类风湿因子(rheumatoid factor,RF)水平呈正相关性(r=0.362,P<0.05),而RF高低度阳性提示RA患者疾病进展快、预后不佳,故血清中高Cyr61水平亦可能提示RA患者病情较重,不利于达标治疗。高兰等[18]总结得出,Cyr61可促进RA患者滑膜细胞产生IL-6、IL-8等炎性细胞因子,从而介导中性粒细胞向关节炎性反应部位趋化,而这些细胞因子的升高提示RA患者的疾病活动,故血清中Cyr61、IL-6、IL-8等水平的升高可能不利于RA患者的临床缓解。
3.3.2 自身抗体 van den Broek et al[19]将508例RA患者随机分为4组,予以不同治疗方案,均以DAS<2.4为治疗目标,并进行8年的随访,分为抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP抗体)阳性组和阴性组,并对两组进行多元回归分析发现,抗CCP抗体阳性患者血沉明显高于抗CCP抗体阴性组,抗CCP抗体阳性组几乎很难达到缓解,同时抗CCP抗体阳性组较阴性组更易发生影像学进展,则进一步证实了抗CCP抗体阴性有利于RA患者的缓解。而Wang et al[5]也认为,抗CCP抗体阴性有利于RA患者达到缓解,其中,抗CCP抗体阴性是RA缓解的独立因素,但抗CCP抗体的滴度与RA缓解之间无明显相关性[11]。研究[5,12]表明,RF与RA的达标治疗之间相关,RF阴性有利于RA达标治疗,而RF滴度越高则越不利RA患者的达标治疗。但也有报道[11]RF的滴度与RA缓解之间无相关性。
3.4 治疗药物
3.4.1 传统改变病情抗风湿药物(cDMARDs)
Wang et al[5]对国内486例RA患者的调查研究发现,治疗中使用甲氨蝶呤(MTX)和羟氯喹(HCQ)均为RA临床缓解的有利因素。Gubar et al[20]将88例RA患者随机分为联合治疗组和单药治疗组,发现MTX+柳氮磺胺吡啶+HCQ联合治疗较MTX单药治疗更有利于RA患者的临床缓解。Ma et al[21]也发现在女性、年龄>50岁、关节压痛数>6个、血清RF、抗CCP抗体阳性的早期RA患者中,MTX+环孢素+醋酸泼尼松联合用药组较单独使用MTX治疗组更易达到临床缓解。故在临床上应根据患者情况,早期予以联合治疗,更有利于RA患者的疾病活动控制及改善关节功能,提高生活质量。
3.4.2 生物制剂DMARDs(bDMARDs) Emery et al[22]将351例早期活动性RA患者,随机分为abatacept联合MTX治疗组(n=119)、abatacept治疗组(n=116)及MTX治疗组(n=116),治疗12个月后3组的缓解率分别为60.9%、42.5%、45.2%,同时3组中分别有70.6%、56.9%、62.9%的患者达到低疾病活动,由此得出abatacept联合MTX较单独使用abatacept或MTX更有利于RA患者的达标治疗。Emery et al[23]的另一项双盲对照试验也表明,193例使用etanercept治疗达到缓解的RA患者在维持治疗阶段,etanercept联合MTX较单独使用MTX或安慰剂,均更有利达到维持缓解。Goekoop-Ruiterman et al[24]对508例早期RA患者进行调查研究显示,早期联合infliximab治疗可有效改善患者关节功能及抑制影像学进展。Nakashim et al[25]对114例使用tocilizumab治疗的RA患者进行了3年的前瞻性研究也得出,tocilizumab无论对未使用过生物制剂,还是曾使用过其他类型生物制剂的RA患者均有较好疗效,且在临床实践中具有高缓解率(DAS28缓解率66.7%)和药物续用率(68.2%)。由此,可以得出,生物制剂在RA的达标治疗中也起着重要作用。
3.4.3 糖皮质激素及非甾体类抗炎药 Goekoop-Ruiterman et al[24]对508例早期RA患者进行调查研究显示,初期即联合使用激素(醋酸泼尼松60 mg/d,7周内减至7.5 mg/d)更易出现关节功能改善及抑制影像学进展。Andre et al[26]研究发现联合10 mg/d泼尼松组与不联合泼尼松组比较,缓解达标速度更快,能持续维持缓解的比例更高,更易控制病情活动及抑制影像学进展。而王宇等[27]研究显示,与单纯使用DMARDs比较,长期(>24周)应用小剂量激素对RA患者临床症状的缓解作用并不明显。Cannon et al[11]也认为,激素用量与RA缓解率无明显相关性。此外,尚有研究[28]显示,使用小剂量激素(<10 mg/d)治疗RA患者中,早晨给药较睡前给药更有利于RA患者的疾病缓解。而非甾体类抗炎药与RA缓解之间的关系,目前尚未见系统报道。
3.5 影像学改变与监测EULAR提出的RA“达标治疗”新理念中指出,RA的治疗目标不仅是临床缓解,还应包括影像学缓解[1]。而影像学损害轻更有利于RA持续缓解。Geng et al[29]发现即使是达到临床缓解的RA患者中,仍有51.4%的患者存在超声下滑膜炎,还有研究[30]显示即使是达到临床持续缓解1年的RA患者中,仍有33.9%的患者存在有MRI下骨侵蚀的进展。故在重视临床缓解的同时,仍需关注患者的影像学缓解。EULAR也建议,RA患者应每年进行1次关节X线片检查,以评估关节破坏的潜在进展;对于关节X线持续进展的患者,即使临床病情缓解或低度活动,仍应调整治疗方案[1]。
综上所述,目前国内外关于RA达标治疗影响因素研究结果不尽相同,且多数为国外的研究数据,这些因素与中国RA患者疾病缓解是否存在相关性还存在有很大争议,尚需进一步研究,从而为RA的达标治疗提供一定的参考价值。
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1000-1492(2015)12-1831-04
时间:2015-11-18 10:12:35
http://www.cnki.net/KCMS/detail/34.1065.R.20151118.1012.062.html
2015-09-08接收
国家自然科学基金青年科学基金(编号:81302587)
安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科,合肥 230022
黄玲玲,女,硕士研究生;
徐建华,女,教授,主任医师,博士生导师,责任作者,E-mail:xujianhua86@aliyun.com